COVID-19 : comment les paramètres diagnostiques en routine soutiennent-ils les décisions cliniques ?

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• Exclusion des tumeurs malignes hématologiques chez les patients supectés d'infection par la COVID-19
• Résultats de laboratoire rapidement disponibles indiquant une infection par la COVID-19
• Le statut d' activation des lymphocytes est caractéristique du type et du statut de l'infection
• L'activation des neutrophiles indique une réponse immunitaire innée précoce

La réponse de l'hôte à divers agents pathogènes génère des modèles distincts de réactions immunitaires, qui peuvent être identifiés par de nouveaux paramètres hématologiques évaluant le statut d'activation des cellules du système immunitaire. Ces modèles peuvent être utilisés pour distinguer une infection bactérienne d'une infection virale, ce qui facilite le premier contact avec un patient fébrile [4]

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• En savoir plus sur les indicateurs précoces d'une évolution grave de l'infection par la COVID-19
• Résultats de laboratoire rapidement disponibles indiquant une infection par la COVID-19

Dans les tout premiers stades du diagnostic, un taux élevé de globules blancs (GB) est parfois impossible à relier spécifiquement à une infection mais peut résulter d'une hémopathie maligne. Comme dans de nombreux types d'infections, les premiers symptômes d'une infection par la COVID-19 sont souvent non spécifiques.

Une fois qu'une hémopathie maligne est exclue, de nouveaux paramètres hématologiques, tels que les Extended Inflammatory Parameters (EIP) qui évaluent le statut d'activation des lymphocytes et des neutrophiles, peuvent être utilisés pour identifier les modèles de réponse immunitaire de l'hôte face à l'infection [5].

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• Distinguer infection bactérienne et infection virale
• Exclusion des tumeurs malignes hématologiques chez les patients supectés dìnfection par la COVID-19

L'identification des patients positifs à la COVID-19 au moment de leur admission à l'hôpital repose généralement sur des tests RT-PCR, qui peuvent s'avérer chronophages. Pourtant, les cliniciens ont besoin d'informations diagnostiques pour prendre des décisions lors de l'examen initial d'un patient. Une première évaluation peut être effectuée à partir des résultats d'une Numération Formule Sanguine (NFS). Chez les patients dont le test COVID-19 est positif, plusieurs paramètres hématologiques définissant le statut d'activation des populations cellulaires sont élevés et peuvent aider les cliniciens dans la prise en charge médicale au moment de l'admission. Ces paramètres peuvent inclure les lymphocytes à haute fluorescence (HFL) [1] et les lymphocytes synthétisant les anticorps (AS-LYMP) [2] ou bien des paramètres associés résultant d'un calcul, tels que le nombre de leucocytes (WBC) multiplié par le nombre de lymphocytes [3].

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• Marqueurs pronostiques de survie des patients
• Au sujet du risque de maladie rénale aiguë ou chronique
• Approches thérapeutiques pour réduire la mortalité
• Réduction des événements thromboemboliques

L'évolution de l'infection est très variable chez les patients, mais plusieurs paramètres de laboratoire sont associés à une forme grave et/ou critique de la maladie. Les patients atteints d'une forme grave de la maladie peuvent présenter une numération plaquettaire nettement inférieure, un temps de cephaline activée (TCA) plus court, des taux de D-dimères plus élevés, des taux de produits de dégradation de la fibrine (PDF) plus élevés, des taux de fibrinogène plus élevés et un taux de prothrombine bas [7-10]. Par ailleurs, des taux de D-dimères quatre fois plus élevés que la normale, un taux de prothrombine bas et une diminution du nombre de plaquettes (par ordre décroissant d'importance) sont les indicateurs d'une mauvaise évolution de la maladie. Ils peuvent aider à stratifier les patients qui peuvent avoir besoin d'une admission en soins intensifs et d'une surveillance étroite pendant l'hospitalisation [11]. Il faut toutefois prendre en compte toute affection sous-jacente (une maladie hépatique par exemple) ou toute prise de médicament (par exemple d’anticoagulants) susceptibles d'altérer ces paramètres dans la stratification des patients [11, 13].

Concernant la numération formule sanguine (NFS), on observe une lymphopénie chez la majorité des patients au moment de leur admission à l'hôpital, qui est encore plus marquée pour les cas graves [8, 14]. De même, la neutrophilie caractérise les infections graves, mais elle reste dans les limites normales chez les sujets sains ou dans les formes légères [15-16]. Les patients qui développent une forme grave ont également un ratio neutrophiles/lymphocytes (NLR) plus élevé [15, 17]. Enfin, l'augmentation du nombre de leucocytes (WBC) et de neutrophiles en cas de lymphopénie concomitante peut être utilisée comme indicateur précoce pour les patients présentant un risque élevé d'admission en soins intensifs [12, 18-19].
Une méta-analyse réalisée à partir de neuf études portant sur des patients atteints de COVID-19, dont près de 400 présentaient une forme grave, a révélé que la numération plaquettaire était nettement plus faible chez les patients atteints de forme grave de COVID-19. Une analyse de sous-groupe comparant les patients en termes de survie a permis de constater que la diminution du nombre de plaquettes était corrélée à la mortalité. La thrombopénie a également été associée à un risque au moins cinq fois plus élevé de forme grave de COVID-19. Cela suggère que la thrombopénie au moment de l'admission peut donc constituer un indicateur pronostique mais qu'il n'est pas toujours cohérent [9, 12-13].

Malgré ces résultats, il est toujours difficile d'évaluer la gravité de la maladie à partir d'un seul paramètre avec une fiabilité élevée en raison de la grande variabilité individuelle et de la rapidité des changements dans le temps [6]. En conséquence, les études sont allées au-delà de la simple numération des cellules et ont mis en place des scores pour évaluer l'évolution de la maladie, dans lesquels des paramètres hématologiques tels que les lymphocytes [20] et le ratio neutrophiles/lymphocytes [21] sont utilisés, entre autres.

La gravité de l'infection par la COVID-19 se reflète également dans certains paramètres de l'analyse urinaire :
Les patients présentant une évolution grave ou une issue défavorable présentent plus fréquemment des cylindres granulaires et des cellules épithéliales tubulaires rénales dans les urines [22].
De plus, l’atteinte rénale  associée à la COVID-19 est un symptôme connu de l'infection par le SARS-CoV-2. Elle peut arriver après la décompensation respiratoire qui nécessite une admission en réanimation et une ventilation. Le risque de décompensation respiratoire est élevé si deux des trois conditions suivantes sont rassemblées : leucocyturie, albuminurie et hématurie [23]. La mesure précise et rapide des globules rouges (RBC)/de l'hémoglobine, des leucocytes (WBC), des protéines et de l'albuminurie, l'analyse des bandelettes urinaires [24], ainsi que la détection de particules dans les urines peuvent apporter une aide utile à la décision clinique lors de l'admission en soins intensifs.

En mai 2020, il existait plus de 140 modèles et scores dont le but est (a) d’identifier les groupes à risque d’une forme grave de la maladie dans la population générale, (b) d’identifier les personnes positives à la COVID-19 parmi les patients chez qui l’infection est suspectée et (c) prévoir l’évolution de l’infection par la COVID-19 chez les patients positifs [35]. Les différents modèles et scores s’appuient sur les facteurs suivants : données démographiques du patient, co-morbidités, analyses de laboratoire et résultats d’examens cliniques.

Déduire des informations pronostiques et prédictives à partir de paramètres simples peut s’avérer inexact en raison des variations que subissent les marqueurs biologiques au cours de l’infection, mais aussi d’une personne à l’autre au sein d’une même population. Il est possible de compenser ces variations en combinant plusieurs paramètres. Par ailleurs, les décisions cliniques peuvent être prises plus rapidement à partir d’un score unique qu’en interprétant les résultats obtenus pour plusieurs paramètres, probablement en conflit les uns avec les autres.

Un score pronostique a été développé à partir des paramètres d’un analyseur hématologique de la gamme XN de Sysmex afin d’identifier à un stade précoce le besoin de soins en USI et ainsi faciliter la prise en charge des patients. Il s’appuie sur des paramètres qui reflètent l’activation des cellules immunitaires tels que les lymphocytes synthétisant les anticorps (AS-LYMP) et les monocytes réactifs (RE-MONO). Le score caractérise ainsi l’intensité de la réponse immunitaire face à l’infection. Calculé à partir des paramètres recueillis au cours des trois premiers jours suivant l’admission, le score permet de prévoir la sévérité clinique de l’infection pour les deux semaines suivantes. Ce score aide ainsi à distinguer les patients qui guériront sans ventilation de ceux dont l’état se détériorera dans ce délai, ou bien encore d’identifier ceux qui auront besoin de soins intensifs ou qui connaitront une issue fatale. L’autre avantage de ce score, en plus d’aider à la décision clinique, tient à sa disponibilité. Tous les paramètres requis sont obtenus à partir d’une formule sanguine complète différenciée, c’est-à-dire le test sanguin le plus communément utilisé dans le monde [36].

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• Marquers pronostiques de survie des patients
• Approches thérapeutiques pour réduire la mortalité

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• Marquers pronostiques de survie des patients

Bien que la fréquence des co-infections bactériennes et fongiques semble être faible aux premiers stades de la COVID-19 [25], l'infection urinaire reste l'une des plus courantes et est également le résultat d'un cathétérisme prolongé, par exemple à l'occasion d'une admission en soins intensifs. Par ailleurs, il est recommandé de procéder à une analyse d'urines pour exclure des infections par pneumocoque et Legionella chez les patients COVID-19 admis à l'hôpital, en fonction de leur état clinique [26]. L'analyse des particules présentes dans les urines permet d'exclure une bactériurie [27] et une infection fongique [28] avec une précision élevée. Puisque jusqu'à 80 % des cas d'IVU suspectés s'avèrent négatifs, pouvoir écarter de façon fiable toute infection de ce type en une minute permet de prendre des décisions rapides et de réduire la prescription d'antibiotiques.

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• Au sujet du risque de maladie rénale aiguë ou chronique

Dans la mesure où l'insuffisance rénale aiguë (IRA) augmente le risque de développement d'une insuffisance rénale chronique (IRC) [29], il convient de surveiller de près les patients qui en ont été atteints ou qui ont présenté une protéinurie et une hématurie à la suite de leur infection par la COVID-19. Les changements dans la production d'albumine, ainsi que dans le ratio albumine/créatinine permettent d'identifier des lésions rénales au stade précoce d'une albuminurie réversible et modérée. La détection des cellules épithéliales tubulaires rénales (RTEC) et de l'hématurie vont également dans ce sens. L'analyse sensible des bandelettes , associée au CMOS, permet l'examen précis et peu coûteux d'une vaste population [24].

Le SARS-CoV-2 est un tout nouvel agent pathogène. Cependant, la pandémie évolue rapidement et l'état des patients atteints de COVID-19 peut changer brusquement pendant leur hospitalisation. La stratification des risques figure donc parmi les questions les plus urgentes que se posent les professionnels de santé. Sur ce point, les paramètres de laboratoire sont examinés en tant que biomarqueurs d'une évolution grave de la maladie, avec de nouveaux articles publiés très fréquemment [6].

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• Marqueurs pronostiques de survie des patients

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• Au sujet du risque de maladie rénale aiguë ou chronique

Il faut envisager d'hospitaliser les patients positifs à la COVID-19 dont le taux de D-dimères est significativement élevé. Une concentration de D-dimères dépassant 2 μg/ml ou étant quatre fois plus élevée que la normale est fortement associée à une mauvaise évolution de la maladie et à une augmentation de la mortalité. Ces patients, contrairement à ceux dont le taux est légèrement élevé, ont souvent besoin d'une assistance en soins intensifs [11].
Le taux de prothrombine (TP) peut être diminué  au moment de l'admission chez les patients nécessitant une hospitalisation en soins intensifs. [11-12].
Les patients qui ont succombé à la COVID-19 ont été plus souvent atteints d'une leucocytose caractérisée par une lymphopénie et une neutrophilie que les survivants [18-19, 30]. Toutefois, il est important de noter que ces observations sont également corrélées à une augmentation de la gravité de la maladie et ne peuvent pas être utilisées comme marqueurs prédictifs de la survie.

En outre, la numération plaquettaire est importante pour l'évolution de la maladie :
Une méta-analyse réalisée à partir de neuf études portant sur des patients atteints de COVID-19, dont près de 400 présentaient une forme grave, a révélé que la numération plaquettaire était nettement plus faible chez les patients atteints de forme grave de COVID-19. Une analyse de sous-groupes comparant les patients en termes de survie a permis de constater que la diminution du nombre de plaquettes était corrélée à la mortalité. La thrombopénie a également été associée à un risque au moins cinq fois plus élevé de forme grave de COVID-19. Cela suggère que la thrombopénie au moment de l'admission peut donc constituer un indicateur pronostique mais qu'il n'est pas toujours cohérent [9, 12-13].

Plusieurs médicaments ont été étudiés chez les patients atteints de COVID-19 en vue d'améliorer leur survie. Le 2 septembre, l'OMS a publié une directive thérapeutique sur l'utilisation des corticoïdes chez les patients atteints de COVID-19, basée sur les résultats de plusieurs essais cliniques randomisés. Les corticoïdes réduisent la mortalité à 28 jours chez les patients atteints d'une forme grave et critique de COVID-19 [31]. Les corticoïdes peuvent réduire l'inflammation chez les patients en état critique et donc améliorer la survie, alors que chez les patients ne présentant pas de forme grave, ils sont susceptibles d'altérer la réponse immunitaire contre le virus [32]. C'est pourquoi l'OMS recommande vivement de ne pas administrer ces médicaments aux patients atteints d'une forme légère de COVID-19.

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• À propos des événements thromboemboliques dans l'infection par la COVID-19
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• Approches thérapeutiques pour réduire la mortalité

Les événements thromboemboliques représentent une complication courante de la COVID-19.Tous les patients hospitalisés doivent donc recevoir de l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à un dosage prophylactique approuvé pour la prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV). Des études observationnelles suggèrent qu'une prophylaxie par HBPM à dose standard n'est pas suffisamment efficace, en particulier chez les patients en soins intensifs. Il convient d'envisager une anticoagulation renforcée, par exemple par une dose de HBPM intermédiaire à visée thérapeutique. En cas d'intolérance à l'héparine ou de thrombopénie de type II induite par l'héparine (HIT-II), l'administration de danaparoïde, de bivalirudine ou d'argatroban est possible [11, 33-34].

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