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Calendrier scientifique Septembre 2019

Traitement de l’hémophilie A de dernière génération – emicizumab

Quel est le seul type de dosage actuellement utilisé pour déterminer la concentration en emicizumab ?

Dosage du facteur VIII reposant sur le TTPa en une étape

Dosage chromogène du facteur VIII avec des facteurs de coagulation d’origine humaine, par ex. BIOPHEN ™ Facteur VIII: C

Dosage chromogène du facteur VIII avec des facteurs de coagulation d’origine bovine, par ex. dosage chromogène SIEMENS du facteur VIII

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Informations scientifiques générales

L'hémophilie A (HA) est un trouble congénital de la coagulation provoqué par une déficience ou une absence totale de facteur VIII de coagulation (FVIII). Ce syndrome lié à l'X constitue la majorité des carences héréditaires en facteurs de coagulation. Il concerne environ une naissance masculine sur 5 000, sans prévalence d’origine ethnique. [1] L’HA est classée en trois catégories (tableau 1) en fonction de la concentration en facteur VIII endogène résiduel.

Tableau 1 Classification de l’hémophilie [2]

Classification

Activité du facteur

Tendance hémorragique

Sévère<1 % de la norme
(< 0,01 UI / mL)
Hémorragies spontanées au niveau des articulations, des muscles ou du tractus gastro-intestinal
Modéré≥ 1 à 5 % de la norme
(≥ 0,01 à 0,05 UI/mL)

Hémorragies spontanées rares au niveau des articulations, hémorragies notamment après un traumatisme

Faible ≥ 5 à 40 % de la norme
(≥ 0,05 à 0,40 UI/mL)

Hémorragie après une blessure ou une intervention chirurgicale, tendance hémorragique rare au quotidien

Bien que le phénotype hémorragique puisse être assez hétérogène, même chez les hémophiles sévères, cette classification reflète la gravité des symptômes cliniques, les hémorragies spontanées des articulations et des muscles frappant majoritairement les patients atteints d'hémophilie sévère. [3]

Le traitement des patients souffrant de HA a changé au fil des décennies et a apporté aux personnes concernées des améliorations. Au cours des dernières années, les concentrés de FVIII (recombinants) représentaient le traitement thérapeutique de choix ; à présent, l’emicizumab marque l’émergence d’une nouvelle génération de médicaments anti-HA.

L’emicizumab est un anticorps monoclonal modifié humanisé de type immunoglobuline G4 (IgG4) présentant une structure d’anticorps bispécifique  Il remplace une partie de la fonction du cofacteur du facteur VIII activé (FVIIIa) en établissant un pont entre le facteur IX activé (FIXa) et le facteur X (FX) afin de rétablir une hémostase effective chez les sujets atteints d'HA. Il est indiqué en prophylaxie systématique pour prévenir ou réduire la fréquence des épisodes hémorragiques chez les adultes et les enfants de tous âges (nouveau-nés et plus âgés), avec ou sans inhibiteurs du FVIII. Le médicament n’a pas de relation structurelle ni d’homologie de séquence avec le facteur VIII et donc il n’induit, ni ne favorise le développement d’inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII. [4, 5]

Gérer l'emicizumab dans la pratique clinique

Après une dose initiale hebdomadaire de médicament sur une période de quatre semaines, le schéma thérapeutique peut être modifié en une dose d'entretien toutes les deux ou quatre semaines. [4] Bien que l'emicizumab réduise considérablement la fréquence des hémorragies, les épisodes hémorragiques persistent dans certaines conditions. Un traitement hémostatique supplémentaire par des agents de substitution, tels que le concentré du facteur de complexe prothrombique activé (CCPa, FEIBA®, Shire, Dublin, Irlande) peut être nécessaire, le facteur recombinant VIIa, (le facteur recombinant VIIa, Novoseven®, Novo Nordisk, Bagsværd, Danemark), ou la substitution de concentrés du facteur VIII (recombinant). Le traitement combiné de l’emicizumab avec un CCPa a été associé à une microangiopathie thrombotique (MAT), à une thrombose veineuse et à une nécrose ischémique. [6] À ce jour, aucun effet secondaire comparable n'a été observé lors de l'administration concomitante d'emicizumab et de concentrés du facteur recombinant VIIa ou de FVIII. Toutefois, le mécanisme à l’origine de la MAT et la nécrose ischémique n’est pas clair, et il convient d’envisager un traitement parallèle par des agents de substitution avec précaution ou de préférence d’arrêter 24 heures avant le début du traitement par l’emicizumab. [7]

La formation d’anticorps anti-médicament (ADA) est généralement observée (par exemple avec des anticorps monoclonaux) et la présence d’ADA peut altérer la pharmacocinétique (PK) et/ou la pharmacodynamique (PD) et peut affecter l’efficacité du médicament ainsi que la sécurité du patient. Au cours de certaines études cliniques (par exemple HAVEN 1-4), mais également lors de la première utilisation de routine, plusieurs cas de patients ADA-positifs ont été rapportés. En dépit du caractère temporaire de la plupart des ADA, ils ne sont peu dans la classification à avoir un potentiel neutralisant, ce qui entraîne l'arrêt du traitement en raison de la perte d'efficacité. [8]

Une surveillance régulière des sujets souffrant d'HA sous traitement par l'emicizumab n'est pas nécessaire. [4] Cependant, le médicament ayant une longue demi-vie, il convient de suivre les recommandations de traitement décrites dans les documents d'orientation pendant six mois après l'arrêt du médicament. [4] Cela peut impliquer une surveillance médicamenteuse supplémentaire par le biais de tests de laboratoire après la fin de son administration.

Gérer l'emicizumab dans la pratique laboratoire

Les conditions requises pour qu'un laboratoire teste l'activité du médicament sont difficiles. Le temps de thromboplastine partielle activée (TPPa) ou le temps de coagulation activé (TCA) présentent des temps de coagulation excessivement raccourcis avec l’emicizumab, qui ne nécessite pas d’activation par la thrombine. Les dosages du facteur VIII reposant sur le TTPa en une étape montrent des résultats normaux ou fortement élevés chez les patients souffrant d'HA recevant de l'emicizumab. [4, 9] Cependant, ceci peut être dépassé en étalonnant, au moyen d’un dispositif d’étalonnage de l'emicizumab disponible dans le commerce, le dosage dans un test de coagulation du facteur VIII modifié. [10]

Les dosages à facteur unique utilisant des méthodes chromogènes ou immunologiques pour contrôler les paramètres de coagulation pendant le traitement pourraient être une alternative pertinente aux dosages du facteur reposant sur le TTPa. Les dosages chromogènes du facteur VIII sont fabriqués avec des protéines de coagulation d’origine humaine ou bovine. Cependant, les deux types répondent différemment à l'emicizumab.

Les dosages chromogènes du facteur VIII, avec des facteurs de coagulation d’origine humaine, par ex. BIOPHEN ™ FVIII : C (HYPHEN BioMed (société du groupe Sysmex, Neuville-sur-Oise, France) réagissant à l’emicizumab, il s’agit actuellement du seul dosage de ce type utilisé pour déterminer la concentration en emicizumab. Toutefois, les résultats doivent être soigneusement étudiés, ce type de dosage pouvant surestimer le potentiel hémostatique clinique du médicament, en particulier lors de la mesure de l’activité du facteur VIII endogène ou perfusé en présence d’emicizumab. [4, 11]

Par ailleurs, des dosages chromogènes du facteur VIII avec des facteurs de coagulation d'origine bovine, par ex. le dosage chromogène du facteur VIII SIEMENS (SIEMENS Healthineers, Erlangen, Allemagne) ne répondent pas à l’emicizumab et peuvent être utilisés pour doser l’activité du facteur VIII endogène ou perfusé en cas de traitement combiné avec des concentrés de facteur VIII. [4, 12] L’emicizumab restant actif en présence d’inhibiteurs du facteur VIII et donnant des faux négatifs lors des tests de Bethesda sur des caillots, les dosages chromogènes du facteur VIII d'origine bovine peuvent également être utilisés chez les patients présentant des inhibiteurs du facteur VIII. [4] Il est également possible d’utiliser un dosage BIOPHEN ™ FVIII: C modifié, dans lequel le FX humain est remplacé par un FX d’origine bovine. [13]

Pour le moment, aucun dosage n’est disponible dans le commerce pour la détermination de l'ADA anti-emicizumab. Néanmoins, outre la détermination de la concentration en emicizumab à l'aide de dosage chromogène du facteur VIII avec des facteurs de coagulation d'origine humaine, les dosages reposant sur le TTPa et/ou les dosages du facteur VIII reposant sur le TTPa en une étape pourraient fournir des preuves de la présence d'ADA. Lors de l'évaluation d'une perte d'efficacité rapportée due à l'ADA, un dosage reposant sur le TTPa conventionnel prolongé et/ou une faible activité coagulante du facteur VIII chez un individu traité par emicizumab est un indicateur de la présence d'un ADA neutralisant dirigé contre l'emicizumab. [9]

Le tableau 2 synthétise les dosages d'HA disponibles et leur utilité chez les patients HA sous traitement par emicizumab. Le tableau 3 résume les effets de l’emicizumab sur d’autres dosages.

Tableau 2 Facilité d'utilisation des dosages de l'hémophilie A chez les patients traités par emicizumab [4, 10]

Dosage                                                        

Utilisation suggérée chez les personnes traitées par emicizumab

TTPa

 
  • Selon l'évaluation de l'ADA, les patients en cours de traitement ne semblent pas répondre
 

au dosage du facteur VIII reposant sur le TTPa en une étape

 
  • Selon l'évaluation de l'ADA, les patients en cours de traitement ne semblent pas répondre
 

aux dosages de Bethesda reposant sur le TTPa

 
  • Inutilisable chez les patients sous traitement par emicizumab
 

Temps de coagulation activé (TCA)

 
  • Inutilisable chez les patients sous traitement par emicizumab
 

Dosage chromogène du facteur VIII d’origine bovine

 
  • Inutilisable pour surveiller le traitement
  • La modification de Bethesda peut être utilisée pour évaluer la présence d’ADA
 

Dosage chromogène du facteur VIII d’origine humaine

 
  • Utilisable en combinaison avec les systèmes d’étalonnage correspondants
  • Surestime le potentiel hémostatique s'il est étalonné avec du plasma standard humain
 

Dosages du facteur VIII reposant sur l'immuno

 
  • Peut être utilisé pour évaluer le taux de médicament dans le plasma du patient
 

 

Tableau 3 Effet de l'emicizumab sur d'autres dosages [10, 11]

Dosage

Effet sur les résultats

Fibrinogène (Clauss)

-

Temps de thrombine

-

Dosage du facteur IX reposant sur le TTPa en une étape

↑↑

Dosage chromogène du facteur IX

-

Dosage du facteur XI reposant sur le TTPa en une étape

↑↑

Dosage du facteur XII reposant sur le TTPa en une étape

↑↑

Dosage de la protéine C (coagulation)

↓↓

Dosage chromogène de la protéine C

-

Dosage de la protéine S (coagulation)

Dosage de la protéine S libre antigène

-

Dosages DVRRT

-

Temps de prothrombine

-

Dosage du facteur II reposant sur le TP à une étape

-

Dosage du facteur V reposant sur le TP à une étape

-

Dosage du facteur VII reposant sur le TP à une étape

-

Dosage du facteur X reposant sur le TP à une étape

-

Dosages chromogènes du facteur XIII

-

Dosages d'activité anti-Xa

-

Dosages d'antithrombine

-

Dosages d'activités plasmagène et antigène

-

Dosages des D-dimères

-

Dosages d'activité du facteur de vW et des antigènes

-

↑↑       Surestimation importante

↑         Surestimation

 -         non influencée

↓         Sous-estimation

↓↓       Sous-estimation importante

Références

[1] Mannucci PM, Tuddenham EG. The hemophilias – from royal genes to gene therapy. N Engl J Med. 2001; 344(5):1773–1779.
[2] White GC, Rosendaal F, Aledort LM, Lusher JM, Rothschild C, Ingerslev J. Definitions in Hemophilia. Recommendations of the Scientific Subcommittee on FVIII and Factor IX of the SSC of ISTH. Thromb Haemost 2001; 0:560.
[3] Coppola et al. Treatment of hemophilia: a review of current advances and ongoing issues. Journal of Blood Medicine, 2010; 1:183-195.
[4] Hemlibra® – Product Information. Annex 1 – SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. European Medicines Agency. EMA/162298/2019. First published: 01.03.2018. Last updated: 05.06.2019.
[5] Hemophilia.org, MASAC Recommendation on the Use and Management of Emicizumab-kxwh (Hemlibra®) for Hemophilia A with and without Inhibitors. December 7, 2018.
[6] Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med. 2017; 377:809‐818.
[7] Collins et al. Treatment of bleeding episodes in haemophilia A complicated by a factor VIII inhibitor in patients receiving Emicizumab. Interim guidance from UKHCDO Inhibitor Working Party and Executive Committee. Haemophilia. 2018; 24:344-347.
[8] Paz-Priel et al. Immunogenicity of Emicizumab in People with Hemophilia A (PwHA): Results from the HAVEN 1-4 Studies. Blood 2018; 132:633.
[9] Hemophilia.org, MASAC Safety Information Update on Emicizumab (HEMLIBRA®). April 24, 2018.
[10] Shinohara et al. Evaluation of Emicizumab Calibrator and Controls with a Modified One-stage FVIII Assay on an Automated Coagulation Analyzer. Poster PB1305 presented at the ISTH congress 2019.
[11] Adamkewicz et al. Effects and Interferences of Emicizumab, a Humanised Bispecific Antibody Mimicking Activated Factor VIII Cofactor Function, on Coagulation Assays. Thromb Haemost 2019; 119:1084-1093.
[12] Hemophilia.org, MASAC Update on the Approval and Availability of the New Treatment: Emicizumab (Hemlibra®), for Persons with Hemophilia A with Inhibitors to Factor VIII: Interim Guidance on Acute Bleed Management and Use of Laboratory Assays. November 24, 2017.
[13] Amiral J et al. FVIII and Variant Chromogenic Assays for Measuring Emicizumab and FVIII Inhibitor Antibodies in Human Plasma. Poster PB0228 presented at the ISTH congress 2019.

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