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Calendrier scientifique - mai 2020

La numération de plaquettes immatures (IPF#) fournit-elle des indications sur le traitement antiplaquettaire chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire ?

Non, il n’existe aucune preuve scientifique de corrélation entre l’IPF# et la réponse au traitement antiplaquettaire.

Oui, une IPF# accrue est étroitement liée à une plus grande réactivité des plaquettes résiduelles et à une réponse plus faible à l'aspirine, au clopidogrel et au prasugrel, mais pas au ticagrelor.

Oui, une IPF# accrue est liée à une plus grande réactivité des plaquettes résiduelles et à une réponse plus faible au ticagrelor.

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Contexte scientifique

Le calendrier de ce mois s'intéresse à un cas clinique qui démontre des événements cardiovasculaires récurrents malgré un traitement antiplaquettaire (aspirine et/ou clopidogrel) chez un patient présentant une accélération du renouvellement plaquettaire. Le résultat clinique du patient s’est normalisé après passage au ticagrelor [1].

Le clopidogrel est un médicament antiplaquettaire largement utilisé dans le traitement et la prévention des maladies cardiovasculaires. Le médicament inhibe de manière irréversible le récepteur P2Y12, inhibant ainsi l’agrégation plaquettaire et réduisant le risque d'événements cardiovasculaires indésirables [2]. Toutefois, sous traitement de clopidogrel, des événements cardiovasculaires récurrents restent une cause majeure de morbidité et de mortalité [3]. Cela peut s’expliquer notamment par une inhibition plaquettaire réduite en réponse au clopidogrel [4]. Par conséquent, des antagonistes du P2Y12 plus puissants ont été développés pour améliorer l’inhibition plaquettaire. Chez les patients qui ont eu un infarctus du myocarde ou un AVC, de même qu'après une intervention coronaire percutanée, le ticagrelor offre une inhibition plaquettaire plus forte et plus systématique que le clopidogrel [2,5].

Un homme de 58 ans présentait des symptômes et des signes d'infarctus cérébral. Son dossier médical a révélé cinq AVC ischémiques ainsi qu'une maladie de l'artère carotide. Hypertension, hypercholestérolémie et tabagisme figuraient parmi les facteurs de risque cardiovasculaire du patient. Trois ans plus tôt, on lui avait diagnostiqué une polyglobulie de Vaquez (PV) avec une thrombocytose concomitante. Son traitement habituel incluait une monothérapie de clopidogrel à 75 mg une fois par jour, un médicament qui avait été préféré à l'aspirine en raison des antécédents de thrombose du patient. Un scanner d’IRM a révélé de nouveaux infarctus dans le vermis et dans l'hémisphère cérébelleux gauche. Les paramètres hématologiques comprenaient une numération plaquettaire de 890 ×109/l, des globules blancs à 22,1 ×109/l, et une hématocrite à 0,47 l/l. Le patient a été traité avec succès au moyen d'un activateur tissulaire du plasminogène à 90 mg correspondant à son poids. À sa sortie de l’hôpital, on lui a prescrit un double traitement antiplaquettaire (DAPT) consistant en du clopidogrel et de l'aspirine, tous deux à 75 mg une fois par jour durant trois mois, puis une monothérapie de clopidogrel. Le traitement de sa PV a été intensifié par un traitement cytoréducteur (hydroxyurée) et une phlébotomie.

Cinq mois après sa sortie de l’hôpital et deux mois seulement après qu’il a interrompu la prise d'aspirine, le patient a été hospitalisé pour un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI). Durant cette phase aigüe, il a reçu un DAPT de charge standard, consistant en de l’aspirine à 300 mg et du ticagrelor à 180 mg, ainsi que de l'héparine 10 000 IU en intraveineuse. La coronarographie aigüe a révélé une occlusion complète de l’artère coronaire droite. Le patient s’est vu poser des tuteurs coronariens, et le DAPT a été poursuivi avec de l'aspirine à 75 mg une fois par jour et du ticagrelor à 90 mg deux fois par jour. L'échocardiographie a montré une fraction d'éjection ventriculaire gauche de 50 % avec une akinésie correspondant à la zone d’irrigation de l’artère coronaire droite. Les cardiologues ont observé une augmentation de la numération plaquettaire, de la numération de plaquettes immatures (IPF#) et de la fraction de plaquettes immatures (IPF) trois jours après le STEMI : le nombre de plaquettes était de 682 ×109/l, l’IPF# de 25,9 ×109/l (intervalle de référence : 2,5 – 16,6) et l’IPF de 3,8 % (intervalle de référence : 1,1 – 6,1) [1]. L'agrégation plaquettaire a été analysée simultanément à l’aide d'une agrégométrie de sang total, démontrant une agrégation plaquettaire accrue en réponse à l’ADP et à l'acide arachidonique, en dépit du traitement à l'aspirine et au ticagrelor. Dix-sept jours plus tard, l’IPF#, l’IPF et l’agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique ont diminué, tandis que l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP est restée élevée. Le DAPT a été poursuivi avec de l'aspirine à 75 mg une fois par jour et du ticagrelor à 90 mg deux fois par jour. Depuis lors (12 mois), aucun événement cardiovasculaire n’a été rapporté.

Les patients souffrant de PV sont exposés à un risque élevé de complications thromboemboliques, mais les mécanismes de la thrombose ne sont pas tout à fait compris. Le syndrome d'hyperviscosité associé à la plupart des syndromes myéloprolifératifs chroniques peut être important, et la voie JAK/STAT hyperactive compte parmi les autres mécanismes suggérés. Le présent rapport de cas suggère que le traitement antiplaquettaire chez ces patients peut ne pas avoir les effets protecteurs attendus. Notre patient a connu six épisodes d’infarctus cérébral et un épisode de STEMI, malgré le traitement initial au clopidogrel. Au cours de cette période, le patient a bénéficié d'une infirmière à domicile qui a veillé au respect optimal du traitement médicamenteux. À la suite du dernier événement d’AVC ischémique traité par thrombolyse, son traitement antiplaquettaire a été remplacé pour trois mois par un double traitement. Après cela, le patient est revenu à la monothérapie de clopidogrel, et ce n’est que deux mois plus tard qu'il a eu un STEMI. Le traitement antiplaquettaire a ensuite été intensifié à nouveau avec de l'aspirine à 75 mg une fois par jour et du ticagrelor à 90 mg deux fois par jour. Il est difficile de déterminer les raisons exactes de l’inhibition insuffisante de plaquettes. Toutefois, une accélération du renouvellement plaquettaire pourrait constituer une explication plausible. L’IPF# et l’IPF ont été mesurés en tant que marqueurs de l’accélération du renouvellement plaquettaire et ont révélé des valeurs plus élevées trois jours après le STEMI. Le patient a eu une thrombocytose et était fumeur, des facteurs tous deux connus pour être associés à une accélération du renouvellement plaquettaire. Chez les patients présentant une accélération du renouvellement plaquettaire, une part accrue de plaquettes immatures est libérée de la moelle osseuse. Ces plaquettes réticulées et immatures semblent plus réactives d'un point de vue hémostatique. Elles peuvent produire des protéines impliquées dans l’hémostase en raison de l’ARNm résiduelle dérivée des mégacaryocytes, et sont dès lors plus enclines à participer à la formation du thrombus [6,7]. Dix-sept jours après l'infarctus du myocarde, les cardiologues ont observé une diminution de l’IPF, mais les valeurs demeuraient supérieures à l'intervalle de référence, conformément à l’accélération du renouvellement plaquettaire dans une phase plus stable. En plus des numérations de plaquettes très élevées, on a observé des valeurs d’IPF constamment hautes. La faible réponse de notre patient au clopidogrel peut dès lors s’expliquer en partie par une accélération du renouvellement plaquettaire qui neutralise les effets antiplaquettaires du clopidogrel. La faible réponse peut également être une conséquence de la thrombocytose.

En conclusion, les patients souffrant de PV sont exposés à un risque élevé de complications thromboemboliques. Il est important d'explorer les mécanismes de la thrombose chez ces patients, et ce rapport de cas illustre qu'une faible réponse à un traitement antiplaquettaire peut être un facteur déterminant. L’IPF# et l’IPF peuvent être utilisés comme marqueurs de l’accélération du renouvellement plaquettaire et d'une faible réponse au traitement antithrombotique.

Références

[1] Pedersen OH et al. (2017) Recurrent Cardiovascular Events Despite Antiplatelet Therapy in a Patient with Polycythemia Vera and Accelerated Platelet Turnover. Am J Case Rep. 18:945–8.

[2] Grove EL et al. (2015) Antiplatelet therapy in acute coronary syndromes. Expert Opin Pharmacother. 16(14):2133–47.

[3] Wurtz M et al. (2013) Pharmacogenomics in cardiovascular disease: Focus on aspirin and ADP receptor antagonists. J Thromb Haemost. 11(9):1627–39.

[4] Yudi M et al. (2016) Clopidogrel, prasugrel or ticagrelor in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention. Intern Med J. 46(5):559–65.

[5] Wallentin L et al. (2009) Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. New Engl J Med. 361(11):1045–57.

[6] https://www.sysmex-europe.com/academy/library/white-papers/haematology/detail-view-haematology/white-paper-identifying-poor-antiplatelet-drug-response-and-its-risks-early-on-28356.html

[7] Armstrong PC et al. (2017) Newly Formed Reticulated Platelets Undermine Pharmacokinetically Short-Lived Antiplatelet Therapies. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 37(5):949–56.

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