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Calendrier scientifique Avril 2020

Les analyseurs de la gamme XN sont-ils en mesure de détecter automatiquement et de résoudre les interférences de mesure ?

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Contexte scientifique

L’acide hyaluronique (AH) appelé également « hyaluronane » est un composant de la matrice extracellulaire largement réparti dans les tissus conjonctifs, épithéliaux et neuraux. Chimiquement, il s’agit d’un glycosaminoglycane anionique et non sulfaté qui forme des polymères de masse moléculaire élevée. Physiologiquement, l’AH contribue de façon significative à la prolifération et à la migration des cellules, et remplit diverses fonctions dans différents tissus : il joue notamment un rôle de lubrifiant dans les tissus conjonctifs musculaires, est impliqué dans la réparation des tissus cutanés et contribue à lubrifier le liquide synovial. Un certain nombre de mécanismes ont été proposés pour l’implication de l’AH dans les tumeurs malignes. On observe une concentration accrue d’AH dans plusieurs maladies inflammatoires et différents carcinomes, dont la vessie, la prostate, le sein, le poumon et le colon [1]. Un lien étroit a été établi avec la croissance, la prolifération, le processus métastatique et l’angiogenèse de la cellule tumorale. Des études ont mis en lumière que des cellules tumorales hautement métastatiques produisent des niveaux d’AH plus élevés que d’autres peu métastatiques [2].

La hyaluronidase est une enzyme qui catalyse la dégradation de l’acide hyaluronique en réduisant sa viscosité, ce qui entraîne une plus grande perméabilité tissulaire de la membrane. Les niveaux de hyaluronidase sont accrus dans bon nombre de cancers [1]. Les hyaluronidases constituent une famille de cinq enzymes humaines, à savoir les hyaluronidases 1 - 4 et le PH20. Trois d’entre elles ont une activité mesurable pour l’hydrolyse de l’AH endolytique ; une autre agit principalement sur le sulfate de chondroïtine, et l’activité de la cinquième n’a pas encore été tout à fait établie, mais elle est inactive par rapport à l’AH.

Hyaluronidase-1 (Hyal1) est la principale hyaluronidase dérivée de la tumeur. Cliniquement, l’expression de Hyal1 peut être utilisée en tant que marqueur de diagnostic pour examiner les tissus bénins et établir un pronostic quant à la progression d’un cancer du sein invasif futur [3]. La surexpression de Hyal1 en cas de cancer du sein améliore la motilité et la croissance in vitro indépendante de l’ancrage ainsi que l’angiogenèse in vivo. Les niveaux de Hyal1 sont élevés dans deux lignées cellulaires du cancer du sein chez l’humain (MDA-MB-231 et MCF-7) ainsi que dans les ganglions lymphatiques métastatiques des patients atteints d’un cancer du sein [4].

L’expression de Hyal2 est liée à la progression de multiples cancers présentant des anticorps spécifiques aux isoenzymes. Dans certains cas, une perte de l’expression de Hyal2 a été rapportée, p. ex. dans une étude à petite échelle sur le cancer du poumon chez l’humain [5] ou dans un cancer de l’endomètre en rapport avec un tissu normal [6]. Par contre, l’expression de Hyal2 était nettement plus élevée dans les mélanomes prémalins et malins [7] et dans des échantillons de cancer du sein, spécifiquement au niveau des marges en expansion du cancer du sein invasif [4, 8]. Les trois autres membres de la famille des hyaluronidases humaines, Hyal3, Hyal4 et PH-20, ont été étudiés dans une moindre mesure par rapport au cancer.

La hyaluronidase a démontré son potentiel d’utilité clinique quant à l’amélioration de l’absorption des médicaments extravasés dans la circulation où ils peuvent être métabolisés. Elle est utilisée dans de nombreux domaines, par exemple pour accroître l’absorption des liquides administrés par injection sous-cutanée ou intramusculaire ou pour améliorer la diffusion des anesthésiques locaux. De plus, elle sert à renforcer l’action des médicaments contre le cancer, car elle améliore la pénétration du médicament dans la tumeur ; c’est là que la hyaluronidase trouve son utilité clinique.

On peut trouver de l’acide hyaluronique dans les échantillons de sang EDTA des patients atteints d’adénocarcinome, ce qui peut entraîner des interférences en lien avec le système de réactifs utilisé. Les analyseurs de la gamme XN de Sysmex utilisent différents canaux de mesure avec des réactifs exclusifs pour améliorer les caractéristiques cellulaires spécifiques. Dans un profil de mesure FSC+DIFF, les canaux WNR et WDF sont utilisés pour numériser et différencier les globules blancs. Les deux canaux de mesure recourent à un ensemble de réactifs complètement différents contenant un réactif de lyse et de fluorescence. Si le réactif de lyse utilisé dans le canal WNR endommage considérablement les membranes cellulaires de tous les globules blancs à l’exception des basophiles, celui utilisé dans le WDF perfore les membranes cellulaires tout en laissant les cellules largement intactes. Par conséquent, des différences de numération des globules blancs sont possibles entre les canaux WNR et WDF, et elles sont même utilisées par l’analyseur de la gamme XN pour détecter des interférences dans les canaux de mesure.

Résultats numériques

Les résultats de la formule sanguine complète présentaient des valeurs appartenant à l’intervalle de référence.

Interprétation du scattergramme

Ci-dessous sont illustrés des scattergrammes WNR et WDF générés sur un analyseur d’hématologie de la gamme XN pour une patiente à qui a été posé un diagnostic de carcinome mammaire métastatique osseux et hépatogène avec progression, traité au capécitabine.

Le canal WNR montre des débris importants expliquant le marquage « WBC Abn Scattergram », alors que le scattergramme WDF indique une répartition tout à fait normale des cellules. On pourrait émettre l’hypothèse d’une association entre une lyse accrue des globules blancs ou une agrégation dans le canal WNR acide et l’adénocarcinome.

L’hypersécrétion d’acide hyaluronique de cette patiente pourrait causer une agrégation ou une hyperlyse des globules blancs uniquement avec le réactif acide WNR, mais pas avec les réactifs utilisés dans le canal WDF. Les numérations de globules blancs générées par le canal WNR deviennent faussement basses, tandis que celles des canaux WDF et WPC ne sont pas affectées par ce phénomène [9]. Par conséquent, les algorithmes des analyseurs de la gamme XN détectent cette interférence et rapportent automatiquement la numération correcte de globules blancs obtenue du canal WDF et indiquée WBC&D.

L’analyseur a également généré le marquage « IG present » qui informe l’utilisateur d’une numération accrue de granulocytes immatures, représentant dans ce cas 2,7 % du total des globules blancs. Cela s’explique par l’infiltration et le remplacement des cellules de moelle osseuse par les métastases, ce qui confirme les résultats cliniques selon lesquels des métastases étaient encore présentes dans la moelle osseuse (myélophtisie) de la patiente qui doit être suivie en permanence durant son traitement.

Scattergrammes des canaux de mesure WNR et WDF

Références

[1] Tan JX et al. (2011) Upregulation of HYAL1 Expression in Breast Cancer Promoted Tumor Cell Proliferation, Migration, Invasion and Angiogenesis. PLoS ONE 6(7): e22836.

[2] McAttee CO et al. (2014) Emerging roles for hyaluronidase in cancer metastasis and therapy. Adv Cancer Res. 2014 ; 123: 1–34.

[3] Poola I et al. (2008) Molecular risk assessment for breast cancer development in patients with ductal hyperplasias. Clin Cancer Res. 14:1274–80.

[4] Tan JX et al. (2011) HYAL1 overexpression is correlated with the malignant behavior of human breast cancer. Int J Cancer. 2011a;128:1303–15.

[5] Li R et al. (2007) Genetic deletions in sputum as diagnostic markers for early detection of stage I non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 13:482–87.

[6] Nykopp TK et al. (2010) Hyaluronan synthases (HAS1-3) and hyaluronidases (HYAL1-2) in the accumulation of hyaluronan in endometrioid endometrial carcinoma. BMC Cancer. 2010;10:512.

[7] Siiskonen H et al. (2013) Inverse expression of hyaluronidase 2 and hyaluronan synthases 1-3 is associated with reduced hyaluronan content in malignant cutaneous melanoma. BMC Cancer. 2013;13:181.

[8] Udabage L et al. (2005) The over-expression of HAS2, Hyal-2 and CD44 is implicated in the invasiveness of breast cancer. Exp Cell Res. 2005;310:205–17.

[9] Nguyen VTP et al. (2015) Spurious decrease in the WBC count measured by the WNR channel of XN haematology analyser (Sysmex) could be associated with metastatic adenocarcinoma. Int J Lab Hematol. 37(5) e129-e132

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