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Calendrier scientifique - août 2020

Qu’observe-t-on habituellement durant une phase précoce d’infection bactérienne aiguë au travers des résultats obtenus d’un analyseur d’hématologie ?

Des granulocytes immatures et une valeur delta-He élevée

Une valeur RET-He élevée

Une activation des neutrophiles et une valeur delta He de faible à négative.

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Contexte scientifique

La septicémie est une réponse systémique de l’organisme à une propagation incontrôlée d’une infection due à des agents pathogènes envahissants. La principale caractéristique de la septicémie est que le corps endommage ses propres tissus et organes en raison d’une réponse inflammatoire excessive à une infection systémique. Si elle n’est pas traitée, la septicémie se transforme de manière remarquablement rapide en un choc septique qui s’accompagne de la défaillance de plusieurs organes et entraîne des maladies graves et potentiellement le décès du patient. 

Il est à noter que toute infection locale, de l’infection des voies urinaires à l’amygdalite, peut évoluer en septicémie. Les agents pathogènes et les toxines correspondantes du site initialement infecté parviennent à vaincre les mécanismes locaux de défense immunitaire de l’organisme et à entrer dans le sang périphérique circulaire. 

Les neutrophiles figurent parmi les cellules défensives de première ligne dans la réponse immunitaire innée de l’hôte. Leur nombre et leur niveau d’activation augmentent de manière significative lorsque l’infection locale devient plus systémique. Les neutrophiles activés migrent du flux sanguin vers les tissus infectés. À leur arrivée, les neutrophiles peuvent capturer, engloutir, phagocyter et tuer efficacement les microorganismes envahissants [1-3]. 

Comment les neutrophiles s’y prennent-ils ? Activés et attirés par diverses cytokines de classe CXC (p. ex. : interleukine-8), les neutrophiles présents dans les tissus infectés forment des structures semblables à des filets appelés « pièges extracellulaires neutrophiles » (NET) [1]. Ce processus porte le nom de « NETose ». Les NET sont produits en raison de la libération, par la cellule, de son contenu d’acide nucléique, condensé en chromatine, qui constitue le principal composant des NET avec d’autres protéines. Combinée à la sécrétion de composants antimicrobiens depuis leur granule, la formation des NET permet aux neutrophiles de capturer, phagocyter et tuer des bactéries et des agents pathogènes de plus grande taille comme les champignons. De plus, de récentes publications ont révélé le rôle majeur joué par les NET dans l’établissement de liens entre l’inflammation, l’immunité et l’hémostase [2, 3]. Ils apparaissent comme des structures condensées pour la pathogénèse de la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), donnant lieu à des microthrombi – un phénomène connu aujourd’hui sous le nom d’immunothrombose [2]. 

Par conséquent, dans des conditions septiques, la stimulation excessive de la réponse immunitaire de l’hôte et le signal donné à tort durant la reconnaissance pathogène entraînent une suractivation des neutrophiles et ainsi de nombreux NET vasculaires [2, 3]. Cela peut provoquer une hypercoagulabilité durant le choc septique et entraîner des dommages graves au niveau des tissus ainsi qu’une défaillance des organes.

Les deux paramètres hématologiques NEUT-RI (intensité de la réactivité des neutrophiles) et NEUT-GI (intensité de la granularité des neutrophiles) de la gamme XN de Sysmex indiquent l’activation cellulaire des neutrophiles et peuvent contribuer à une reconnaissance précoce de l’infection [3-5, 10].

Résultats numériques

Les premiers résultats du XN concernant une dame âgée de 67 ans après un diagnostic posé de pyélonéphrite ont révélé une numération légèrement plus faible de GB (3,5 x10³/µl) le matin. Alors que la patiente est restée en observation toute la journée, on a noté dans l’après-midi que la numération de GB a augmenté pour atteindre un niveau de 24,4 x10³/µl. On a aussi remarqué une numération très élevée de neutrophiles (21,2 x10³/µl) (sans granulocytes immatures) et une thrombocytopénie modérée. Les marqueurs classiques d’inflammation biochimique étaient très élevés : CRP = 195 mg/dl et PCT = 177 µg/l.

Pour évaluer la réponse immunitaire innée aux agents pathogènes, plusieurs paramètres indicatifs observés dans les résultats du XN ont pu offrir une aide au diagnostic. 

NEUT-RI

Dans le canal WDF, les neutrophiles ont montré une activation très forte – NEUT-RI = 71,3 FI (FI = intensité de fluorescence ; la plage de référence est de 39,8 – 51,0 FI [4]), alors que les paramètres d’activation des lymphocytes, en ce compris les lymphocytes réactifs (RE-LYMP) et les lymphocytes synthétisant les anticorps (AS-LYMP) ne montraient aucun signe d’activation. Cela pourrait typiquement être l’indication d’une réponse immunitaire innée précoce aux agents pathogènes bactériens [5]. 

Delta-He

Delta-He est la différence entre le contenu en hémoglobine des réticulocytes (RET-He) et le contenu en hémoglobine des globules rouges matures (RBC-He). Dans des conditions physiologiques normales, le Delta-He a une valeur positive comprise entre + 1,4 pg et + 3,7 pg [6], mais devient négatif en quelques heures en raison de sa déficience en fer due à l’inflammation [7]. La séquestration du fer par la ferritine dans les macrophages limite la disponibilité du fer pour les pathogènes survenant à l’extérieur des cellules. Le mécanisme supprime la disponibilité du fer pour les cellules progénitrices érythropoïétiques en retenant le fer dans les macrophages. Si la valeur Delta-He chute soudainement pour devenir négative, on soupçonne que le patient connaisse plus que probablement une réaction de phase aiguë ou risque de développer une infection grave [8]. Danielson et al. ont observé une corrélation entre le Delta-He et les marqueurs biochimiques IL-6 et hs-CRP [9].

Durant la première mesure de l’échantillon sanguin de la patiente, on a enregistré une valeur Delta-He  normale (Delta-He = 2,9 pg). Toutefois, les résultats observés au cours des quelques jours suivants ont montré une forte tendance à la baisse et la valeur Delta-He est devenue négative. 

Le diagnostic de septicémie bactérienne a été confirmé par une culture sanguine positive pour l’Escherichia coli dérivé de la pyélonéphrite précédemment diagnostiquée. Le traitement aux antibiotiques a débuté immédiatement et s’est accompagné de l’administration d’un liquide en intraveineuse et d’autres interventions médicamenteuses.

Plaquettes et IPF

Les résultats plaquettaires ont montré une thrombocytopénie modérée au moment de la mesure lorsqu’on a suspecté une septicémie, et ont même continué de diminuer au fil du temps. Le développement de la thrombocytopénie au cours de la septicémie est complexe, il implique plusieurs facteurs et est associé à un pronostic défavorable chez des patients gravement malades. Par exemple, le dysfonctionnement endothélial est l’une des conséquences principales de la septicémie et joue un rôle essentiel dans l’activation et la consommation de plaquettes.

La proportion de plaquettes immatures (IPF) est un paramètre plaquettaire qui reflète la proportion de plaquettes jeunes et immatures dans la numération plaquettaire totale. Des études menées ces dernières années suggèrent que l’IPF peut fournir des informations cliniquement pertinentes sur l’activité inflammatoire et le pronostic pathologique [10-12]. Dans le contexte de la septicémie, une récente étude menée auprès de patients gravement malades suggère que l’IPF augmente avant que la septicémie se manifeste cliniquement et peut fournir des informations cliniques précieuses pour prédire le risque de développer des infections systémiques cliniquement évidentes [13].

Le tableau montre certains paramètres hématologiques et biochimiques du patient durant son séjour aux soins intensifs. 

Interprétation du scattergramme

La dynamique du nuage de neutrophiles (bleu clair) au fil du temps constitue la partie intéressante de cet aperçu. Les neutrophiles comptent parmi les premières cellules de la réponse immunitaire innée aux infections bactériennes. Le changement morphologique dans la granulation et l’activité métabolique des neutrophiles activés se reflète dans les paramètres XN NEUT-GI et NEUT-RI. Il peut aussi s’observer dans la forme du nuage de neutrophiles (p. ex. : élongation du nuage en raison de l’augmentation de l’activité de fluorescence). L’inflammation systémique augmente la production renouvelée de neutrophiles et renforce la mobilisation des neutrophiles immatures dans la circulation, un phénomène connu sous le nom de « granulopoïèse d’urgence » [14]. On peut également la remarquer dans le cas de cette patiente si l’on observe l’augmentation rapide des neutrophiles et la hausse ultérieure du nombre de granulocytes immatures (bleu foncé) dans les scattergrammes. 

Ce cas a été partagé par nos clients de la Klinisk kemi (service de chimique clinique) dans la région de Skåne en Suède. Nous remercions sincèrement nos clients pour leur contribution à notre calendrier scientifique.

Références

[1] Brinkmann V et al. (2004): Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 303(5663):1532‐1535. 

[2] Delabranche X et al. (2017): Evidence of Netosis in Septic Shock-Induced Disseminated Intravascular Coagulation. SHOCK. 47(3):313-317. 

[3] Stiel L et al. (2016): Neutrophil Fluorescence: A New Indicator of Cell Activation During Septic Shock-Induced Disseminated Intravascular Coagulation. Crit Care Med. 44(11): e1132–36.

[4] Cornet E et al. (2015): Contribution of the new XN-1000 parameters NEUT-RI and NEUT-WY for managing patients with immature granulocytes. Int J Lab Hematol. 37(5): e123-6.

[5] Ustyantseva M et al. (2019): Innovative Technologies in the Evaluation of the Neutrophil Functional Activity in Sepsis. Sysmex Journal International. 29(1): 8. 

Sysmex Journal International: https://www.sysmex.co.jp/en/products_solutions/library/journal/index.html

[6] van Pelt LJ et al.: Manuscript in preparation.

[7] Interview with Adjunct Professor Dr Mathias Zimmermann, specialist in laboratory medicine and Head Physician of the Central Department for Laboratory Medicine at the DRK (German Red Cross) hospitals in Berlin. Accessed on 18.06.2020 https://www.sysmex.fr/n/academie/centre-dexpertise/avis-dexperts/hematologie/detecter-la-carence-en-fer-partie-1.html

[8] Weimann A et al. (2016): Delta-He, Ret-He and a New Diagnostic Plot for Differential Diagnosis and Therapy Monitoring of Patients Suffering from Various Disease-Specific Types of Anemia. Clin Lab. 62(4): 667.

[9] Danielson K et al. (2014): Delta-He: A novel marker of inflammation predicting mortality and ESA response in peritoneal dialysis patients. Clin Kidney J. 7(3): 275-281.

[10] Hong KH et al. (2009): Prognostic Value of Immature Platelet Fraction and Plasma Thrombo-poietin in Disseminated Intravascular Coagulation. Blood Coagul Fibrinolysis. Sep;20(6):409-14. 

[11] Hubert RME et al. (2015): Association of the immature platelet fraction with sepsis diagnosis and severity. Sci Rep. 5: 8019.

[12] Muronoi T et al. (2016): Immature platelet fraction predicts coagulopathy-related platelet consumption and mortality in patients with sepsis. Thromb Res. 144: 169-75.

[13] Buoro S et al. (2018): Innovative haematological parameters for early diagnosis of sepsis in adult patients admitted in intensive care unit. J Clin Pathol. 71(4): 330.

[14] Hong CW (2017): Current Understanding in Neutrophil Differentiation and Heterogeneity. Immune Netw. 17(5):298-306.

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