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À la recherche de meilleurs biomarqueurs pour faciliter le diagnostic du sepsis

Dr Eloisa Urrechaga, experte spécialisée en chimie clinique à l’Institut de recherche en santé Biocruces Bizkaia, à Barakaldo en Espagne, partage sa passion qui consiste à repousser les limites de la médecine de laboratoire afin d’améliorer le diagnostic et la gestion du sepsis.

Quand avez-vous commencé à vous intéresser à l’utilisation des fonctionnalités cellulaires et des paramètres d’activation des leucocytes dans le cadre du diagnostic et de la gestion du sepsis ?

Au moment où j’ai commencé à travailler avec les analyseurs XN-Series. J’avais déjà travaillé avec les paramètres érythrocytaires avancés et le RET-He, mais lorsque j’ai emménagé dans le nouveau laboratoire central, j’ai commencé à me familiariser avec les scattergrammes des leucocytes, un système radicalement différent des autres analyseurs dont j’avais l’expérience.

Le concept des paramètres d’activation des leucocytes était également nouveau pour moi. J’ai donc commencé à étudier les bases techniques et j’ai essayé de vérifier l’intérêt potentiel en me fondant sur notre charge de travail quotidienne. J’ai choisi le sepsis parce qu’il s’agit d’une pathologie hautement mortelle, une urgence médicale impliquant une réponse immunitaire et systémique dérégulée face à une infection. Je m’attendais donc à ce qu’elle ait un effet net sur les paramètres d’activation des globules blancs.

Un traitement rapide et approprié est la clé dans la lutte contre le sepsis. Mais il peut être difficile de distinguer un sepsis de causes non infectieuses de l’inflammation. Des biomarqueurs ont donc été proposés pour aider les médecins à l’établir. La procalcitonine (PCT) est actuellement le biomarqueur le plus fréquemment recommandé à cette fin. Mais lorsque nous avons évalué rétrospectivement les dossiers médicaux de nos patients septiques, nous avons constaté que 45 % d’entre eux avaient des valeurs de PCT faibles lors de leur admission. Nous avons donc voulu estimer le rôle potentiel des paramètres d’activation des globules blancs pour améliorer la détection des patients à risque de développer un sepsis.

En quoi les paramètres de laboratoire avancés provenant d’analyseurs hématologiques de routine pourraient, pour vous, contribuer de manière significative à la gestion du sepsis, l’un des problèmes majeurs rencontrés en médecine moderne ?

La « golden hour » est un terme souvent utilisé dans le domaine des soins d’urgence pour désigner ce délai de 60 minutes suivant l’apparition des symptômes, au cours duquel une personne blessée ou malade doit recevoir un traitement définitif. Un diagnostic précoce et une intervention rapide sont essentiels pour améliorer l’issue. Mais poser un diagnostic correct par l’examen clinique, les marqueurs biochimiques et les hémocultures microbiologiques est à la fois coûteux et long. Toute indication rapide accessible dès le début serait intéressante, car elle pointerait vers des tests diagnostiques appropriés, tout en évitant des examens de suivi superflus. Elle permettrait aussi d’instaurer un traitement plus rapidement, ce qui est essentiel chez les patients septiques.

La NFS est l’un des tests de laboratoire les plus fréquemment demandés par les cliniciens. Peu coûteuse et rapide, elle peut être obtenue 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7 dans les hôpitaux de tous niveaux et les résultats sont souvent disponibles dans l’heure qui suit. Au cours des dernières décennies, les analyseurs d’hématologie ont connu un développement rapide grâce aux progrès technologiques. Cela ne se traduit pas seulement par leur automatisation complète et leurs meilleures performances, mais aussi par l’augmentation du nombre de paramètres accessibles.

Les paramètres d’activation des leucocytes fournissent des informations quantitatives sur les caractéristiques morphologiques et fonctionnelles des globules blancs (neutrophiles, monocytes et lymphocytes). Leurs caractéristiques morphologiques peuvent être mesurées avec précision et une étude plus détaillée de ces cellules et de leurs variations morphologiques en réponse à des stimuli, tels que des infections, fournit des informations précieuses sur l’état d’activation et l’activité fonctionnelle.

L’utilisation clinique des paramètres d’activation des leucocytes présente plusieurs avantages. Ils sont générés au cours d’une NFS, sans coûts ni échantillons supplémentaires. Les données numériques de ces paramètres sont plus objectives et plus précises que les formules manuelles, car des milliers de globules blancs sont analysés automatiquement. Comme la NFS est de toute façon systématiquement demandée par les cliniciens dans le cadre de la prise en charge des patients atteints de sepsis, les paramètres d’activation des leucocytes pourraient être utilisés comme un marqueur supplémentaire, à un coût moindre que les autres tests de laboratoire.

Nous avons donc voulu estimer le rôle potentiel des paramètres d’activation des globules blancs afin d’améliorer la détection des patients à risque de développer un sepsis.

Dr Eloisa Urrechaga

Quels ont été les principaux résultats de vos recherches dans ce domaine jusqu’à présent ? Identifiez-vous des biomarqueurs prometteurs, ou des scores basés sur des biomarqueurs, qui pourraient déjà permettre de faire la différence entre les patients septiques et non septiques ?

Certains des paramètres d’activation des leucocytes en sont encore au stade de paramètres de recherche et ne peuvent être communiqués aux cliniciens. D’autre part, les systèmes de score sont couramment utilisés par les cliniciens pour aider au diagnostic et à la prise de décision. Notre objectif était de développer des modèles prédictifs et des règles de prédiction clinique basés sur les valeurs des paramètres d’activation des leucocytes qui permettent de détecter précocement le sepsis selon de bonnes performances diagnostiques. Pour cela, nous avons composé un score (NEMO, neutrophiles et monocytes) évaluant le risque de sepsis.

Le score NEMO comprend les valeurs des paramètres d’activation des globules blancs pour les neutrophiles et les monocytes qui caractérisent la réponse immunitaire innée précoce. L’activation de cette première ligne de défense intervient dans les minutes qui suivent le stimulus. En tant que tels, ils constituent des biomarqueurs idéaux pour une détection précoce de la maladie et fournissent des informations en temps réel concernant les changements morphologiques et fonctionnels des globules blancs. Les paramètres les plus pertinents (NEUT-RI et MONO-X) ont été intégrés dans le score NEMO afin de stratifier le risque de contracter un sepsis [1]. Selon leur résultat individuel, le score NEMO classe les patients en trois groupes en fonction de leur probabilité de développer un sepsis : 0-3 (faible probabilité), 4-6 (probabilité modérée) et ≥ 7 (forte probabilité). Il a été constaté que 94,1 % de ces patients ont été correctement catégorisés quant à leur risque de sepsis. Étant donné que le score NEMO permet également de distinguer les patients présentant un faible risque de sepsis (0-3), son utilisation peut permettre de réaliser des économies en termes d’antibiogrammes et de traitements inutiles.

Comment voyez-vous le rôle général du laboratoire central dans la gestion du sepsis ?

Lorsque nous cherchons à promouvoir la valeur de la médecine de laboratoire, nous avons recours à ce que l’on appelle la « revendication des 70 % ». Dans le cas du sepsis, l’instauration rapide d’un traitement réduit la mortalité. La question est donc de savoir comment la médecine de laboratoire peut contribuer efficacement à atteindre cet objectif – sur la base des données que nous fournissons, les cliniciens peuvent décider en toute confiance et donc agir plus rapidement. Les biomarqueurs peuvent être appliqués au diagnostic, au pronostic et au suivi thérapeutique. Les tests approuvés par la FDA reposent sur la procalcitonine (qui peut différencier avec précision un sepsis d’un SIRS), et sur le lactate (un marqueur utile du dysfonctionnement des organes, qui présente donc une valeur pronostique). D’autres biomarqueurs, tels que la protéine C-réactive (CRP) ou l’interleukine 6 (IL-6), ont été proposés pour diagnostiquer le sepsis ou prédire la mortalité mais ils n’ont actuellement pas une sensibilité et une spécificité suffisantes pour être considérés comme analyses autonomes. Les paramètres hématologiques peuvent alerter les cliniciens sur la présence d’une infection sous-jacente. Les paramètres de laboratoire de routine comprennent la numération leucocytaire, la numération absolue de neutrophiles et les granulocytes immatures.

La deuxième contribution essentielle possible de la médecine de laboratoire en matière de diagnostic du sepsis concerne la stadification, le pronostic et le suivi thérapeutique. Malgré les efforts remarquables déployés au cours de la dernière décennie pour identifier des biomarqueurs fiables susceptibles de permettre un diagnostic rapide et précis du sepsis, l’identification et le pronostic restent difficiles. Les paramètres biochimiques qui ont été proposés jusqu’à présent se caractérisent par plusieurs limites, notamment une performance diagnostique insuffisante, un coût élevé et un long délai d’exécution, ce qui les rendrait inadaptés à une prise en charge urgente des patients. Par conséquent, l’utilisation de paramètres innovants, facilement accessibles et très peu coûteux représente une perspective intéressante pour améliorer l’issue clinique chez les patients septiques. En fin de compte, l’objectif est d’améliorer la prise en charge des patients grâce à une détection précoce étayée par une confirmation en laboratoire dans un délai court, et grâce à un traitement immédiat.

Avez-vous déjà mis en œuvre certaines de ces nouvelles découvertes dans votre établissement hospitalier, ou avez-vous récemment étudié les paramètres fonctionnels des leucocytes lors de la pandémie de COVID-19 ?

Avant l’apparition de la pandémie en 2020, nous avons lancé un projet multicentrique en collaboration avec le service de pneumologie sur la valeur des paramètres d’activation des leucocytes dans l’analyse étiologique des pneumonies contractées en collectivité. Une fois l’épidémie déclenchée, la plupart de nos patients ont souffert de la COVID-19. Nous avons participé à l’étude espagnole BIOCOVID qui a rassemblé 35 laboratoires. La pathologie des formes sévères de COVID-19 est le résultat d’une réponse immunitaire dérégulée provoquant une atténuation du système immunitaire adaptatif. Ce déséquilibre de la réponse immunitaire peut être l’une des caractéristiques de la maladie qui est détectable par un laboratoire. L’orage cytokinique est responsable de la progression et de la gravité de la maladie.

Bien qu’il soit connu que les changements dans les paramètres hématologiques peuvent être détectés même dans la phase précoce de l’infection, la vérification des formules leucocytaires de ces patients m’a surprise, car il semblait y avoir un modèle récurrent de neutrophilie et de lymphopénie malgré l’étiologie virale. En outre, la présence de lymphocytes réactionnels (RE-LYMP) était une caractéristique importante, ce qui contraste clairement avec ce que nous observons dans d’autres infections. À mon avis, la répartition des cellules dans le scattergramme du canal WDF suggère fortement une COVID-19 plutôt qu’une infection bactérienne ou d'autres infections virales.

Nous avons émis l’hypothèse que les patients présentant une infection ou une fièvre pouvaient être divisés en groupes distincts en fonction de l’étiologie de l’infection, en évaluant collectivement les données des paramètres d’activation de la NFS et des leucocytes. Le modèle mathématique a divisé le groupe d’étude en deux groupes distincts et a été capable d’identifier 144 des 153 patients COVID-19 (94,1 %) dans le groupe de validation. De manière intéressante et cliniquement pertinente, dans les formes graves, les quelques lymphocytes sont réactionnels et la proportion de lymphocytes activés clairement élevée. L’analyse cytométrique a démontré que le nombre de lymphocytes T CD4+ et CD8+ est considérablement réduit, mais qu’ils présentent un statut hyperactif dans le sang périphérique. Les analyseurs XN permettent de quantifier les lymphocytes réactionnels (RE-LYMP). Les paramètres RE-LYMP et AS-LYMP font partie des « paramètres de l’inflammation » (EIP) et peuvent fournir des informations quantitatives sur la réaction inflammatoire du système immunitaire du patient. Nous avons examiné les données relatives à la formule leucocytaire et aux paramètres de l’inflammation des patients infectés par le SARS-CoV-2 et par d’autres infections d’étiologies différentes lors de leur admission aux urgences. À cette fin, un algorithme en deux étapes avec deux conditions – NLR > 3,3 et RE-LYMP > 0,6 % – a été sélectionné, permettant d’identifier correctement 153 des 160 patients COVID-19 (95,6 %) [2].

Dr Urrechaga, merci beaucoup pour cette synthèse passionnante au sujet du sepsis et de vos travaux de recherche en la matière.

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