Calendrier scientifique – avril 2021

[1]  Strukova S. Blood coagulation-dependent inflammation. Coagulation-dependent inflammation and inflammation- dependent thrombosis. Front Biosci 2006; 11: 59–80.

[2] Gurbel PA et al. Platelet activation in myocardial ischemic syndromes. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004; 2: 535–545.

[3] Jackson SP, Nesbitt WS, Kulkarni S. Signalling events underlying thrombus formation. J Thromb Haemost 2003; 1: 1602–1612.

[4] Patrono C et al. Platelet-active drugs: The relationships among dose, effectiveness, and side effects. Chest 2001; 119 (1 Suppl): 39S–63S.

[5] Yusuf S et al. Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events trial investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. New Engl J Med 2001; 345: 494–502.

[6] Mehta SR et al. Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events (CURE) trial investigators. Effects of pre-treatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: The PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: 527–533.

[7] Steinhubl SR et al. CREDO Investigators. Clopidogrel for the reduction of events during observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: A randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:2411–2420.

[8] Marco Valgimigli, Héctor Bueno, Robert A Byrne, Jean-Philippe Collet, Francesco Costa, Anders Jeppsson, Peter Jüni, Adnan Kastrati, Philippe Kolh, Laura Mauri, Gilles Montalescot, Franz-Josef Neumann, Mate Petricevic, Marco Roffi, Philippe Gabriel Steg, Stephan Windecker, Jose Luis Zamorano, Glenn N Levine, ESC Scientific Document Group, ESC Committee for Practice Guidelines (CPG), ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), European Heart Journal, Volume 39, Issue 3, 14 January 2018, Pages 213–260.

[9] Collet JP, Thiele H, Barbato E, Barthélémy O, Bauersachs J, Bhatt DL, Dendale P, Dorobantu M, Edvardsen T, Folliguet T, Gale CP, Gilard M, Jobs A, Jüni P, Lambrinou E, Lewis BS, Mehilli J, Meliga E, Merkely B, Mueller C, Roffi M, Rutten FH, Sibbing D, Siontis GCM; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2020 Aug 29: ehaa575. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa575. Epub ahead of print.

[10] Gurbel PA, Tantry US. Aspirin and Clopidogrel Resistance: Consideration and Management. J Interven Cardiol 2006; 19: 439–448.

[11] Clopidogrel – Product Information. Annex 1 – SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. European Medicines Agency. EMA/EMEA/H/C/000975 - IB/0074. First published: 26.10.2009. Last updated: 02.02.2021.

[12] Aspirin^® Direkt – Product Information. SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. European Medicines Agency.

[13] Gremmel T, Steiner-Böker S, Kopp CW. Aspirinresistenz – Klinische Relevanz eines komplexen Phänomens. Zeitschrift für Gefäßmedizin 2008; 5 (1), 6-10.

[14] Adriana Méndez RH, Huber AR. Aspirinresistenz - ein komplexes, aber ernstzunehmendes Phänomen. Schweiz Med Forum 2006; 6: 898–904.

Les plaquettes jouent un rôle important et majeur dans la coagulation sanguine. En cas de lésion d’un vaisseau sanguin, les plaquettes adhèrent au côté de la paroi du vaisseau endommagé (« adhésion plaquettaire ») et s’y agrègent (« agrégation plaquettaire ») pour empêcher toute perte de sang supplémentaire. En outre, les plaquettes libèrent des substances procoagulantes pour favoriser la formation de caillots (« hémostase secondaire »). Les plaquettes jouent aussi un rôle important dans le développement des complications thrombotiques artérielles et veineuses.

Une activation plaquettaire indésirable peut être provoquée par une lésion vasculaire en raison d’une intervention coronarienne percutanée (ICP), ou intervenir spontanément à l’occasion d’une rupture de plaque, déclenchant une cascade d’événements de signalisation et entraînant enfin le développement de complications graves, y compris un infarctus du myocarde. La double thérapie antiplaquettaire (DAPT) avec clopidogrel et acide acétylsalicylique (AAS) a pour objectif d’empêcher les événements athérothrombotiques chez les patients souffrant d’une maladie coronarienne aiguë (CAD) et qui subissent une intervention coronarienne percutanée (ICP). [1-7]

La supériorité de la DAPT sur la thérapie à l’AAS seule pour réduire le nombre d’événements indésirables dans les traitements à court et long terme des CAD a été confirmée au cours de plusieurs essais cliniques. [5–9] Toutefois, certains patients présentent une réduction insuffisante de la réactivité plaquettaire malgré un traitement conforme aux doses de médicament actuellement recommandées, et restent dès lors exposés à un risque accru de thrombose. [10]

Le clopidogrel est une substance pharmacologique qui doit être convertie en une substance active (métabolite) avant de devenir efficace. Les enzymes responsables de la conversion sont les cytochromes P450 (CYP450). Le métabolite actif est formé principalement par le CYP2C19 avec l’implication de divers autres enzymes CYP, en ce compris les CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Le métabolite actif inhibe de manière irréversible et sélective la fixation de l’adénosine diphosphate (ADP) sur son récepteur P₂Y₁₂. L’activation ultérieure du complexe de glycoprotéine (GP) IIb/IIIa facilitée par l’ADP est donc également inhibée, ce qui entraîne l’inhibition de l’agrégation plaquettaire. De plus, l’agrégation plaquettaire déclenchée par d’autres agonistes est également inhibée par l’antagonisation de l’amplification de l’activation plaquettaire renforcée par l’ADP. Comme la formation du métabolite actif dépend des enzymes CYP450, un polymorphisme génétique ou l’inhibition de l’enzyme par d’autres médicaments peut avoir une influence directe sur l’efficacité du médicament. Les polymorphismes, essentiellement du CYP2C19, entraînent une réduction de la fonction et par conséquent, un métabolisme absent ou réduit (métaboliseur lent). La dose initiale et la dose de maintien quotidienne recommandées (combinée à de l’aspirine) peuvent être insuffisantes pour un métaboliseur lent, et des doses supérieures sont nécessaires pour maintenir une inhibition plaquettaire suffisante et conserver une incidence plus faible de non-réactivité. [10, 11]

L’AAS fait partie des médicaments anti-inflammatoires acides, non stéroïdiens aux propriétés analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires. Leur mode d’action est basé sur l’inhibition irréversible des enzymes cyclooxygénases impliqués dans la prostaglandine et dans la synthèse ultérieure du thromboxane A2 (TXA2) en plaquettes. Le TXA2 est une substance physiologique qui stimule l’agrégation, mais joue également un rôle dans les complications athérothrombotiques pathologiques. Des doses répétées d’AAS entre 20 et 325 mg entraînent une inhibition de 30–95 % de l’activité des enzymes. L’effet inhibiteur peut persister de manière décroissante jusqu’à 10 jours après le sevrage médicamenteux. [12]

Même si les effets antithrombotiques de l’aspirine ont été bien documentés, une part significative des patients recevant de l’aspirine seront confrontés à un événement cardiovasculaire ou à une récidive de ce genre d’événement. C’est cette observation qui est à l’origine de l’expression « résistance à l’aspirine ». [13]

Il importe de distinguer la résistance à l’aspirine clinique (survenance d’événements thrombotiques malgré le traitement à l’aspirine), de la résistance biochimique (résultats d’analyses médicales normaux), pharmacologique (synthèse du TXA2 toujours existante) et fonctionnelle (persistance d’agrégation plaquettaire dans le cadre du traitement). [13]

Les causes de la résistance à l’aspirine varient et ne sont pas toujours claires [14] :

• « Pseudo-résistance » due à une prise insuffisante, à la non-observance ou à un sous-dosage.
• Troubles de la résorption, renouvellement accéléré des plaquettes ou routes alternatives de la synthèse du thromboxane
• Interférence avec d’autres produits pharmaceutiques comme l’ibuprofène
• Activation plaquettaire alternative par l’ADP ou le collagène
• Diminution de la sensibilité plaquettaire à l’aspirine dans le cas d’un traitement à long terme
• Polymorphismes génétiques
• Maladie sous-jacente
• Mode de vie

Chez certains patients, le traitement habituel n’inhibe pas de manière suffisante l’agrégation plaquettaire. Cela peut avoir des conséquences graves pour les patients, raison pour laquelle une méthode fiable visant à contrôler l’inhibition de l’agrégation plaquettaire est absolument essentielle.