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Savez-vous à quelle maladie correspond le cas de ce mois-ci? Testez vos connaissances avec le quiz ci-dessous!

Pourquoi ce patient souffre-il d’une monocytose et d’une anémie? Lymphome du manteau, sous traitement
Carence en folates
Monocytose post-infection
Leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC)

Version en ligne de note cas mensuel

La bonne réponse du quiz du mois de septembre est:

Lymphome à cellules du manteau, sous traitement

Scattergrammes et Cytologie

Antécédent du patient : patient présentant une maladie connue, sous traitement.

 

Tableau

Diagnostic différentiel et interprétation

Il est possible de déduire la réponse à partir de...

  • Anémie : Faible Hb, NGR et Ht
  • Incorporation d'hémoglobine suffisante durant l'érythropoïèse : TCMH, CCMH, HYPO-He et Ret-He normaux
  • Niveau d'érythropoïèse inadéquat : Pas d'augmentation de RET#, RET% ni IRF
  • Présence de lymphocytes malins : Marquage « Abn lympho?»
  • Absence de réponse inflammatoire : Pas de lymphocytose, de marquage « Atypical Lympho? » ni de lymphocytes synthétisant les anticorps (AS-LYMPH% = 0,0)
  • Absence de signe de dysplasie : NEUT-GI normal

 

Antécédents du patient

Un patient de 63 ans souffrant d'un lymphome à cellules du manteau a suivi une chimiothérapie et a subi des analyses sanguines destinées à contrôler les effets du traitement.

 

Résultats

Une anémie macrocytaire normochrome a été observée mais les indices érythrocytaires qui indique le taux d'incorporation de l'hémoglobine durant l'érythropoïèse (TCMH, CCMH, MicroR, HYPO-He) sont tous normaux. La valeur de RET% a enregistré une légère augmentation mais RET# et IRF sont restés normaux, tandis que le VGM et MacroR ont légèrement augmenté, indiquant une réponse inefficace par rapport à l'anémie provoquée par la destruction cellulaire occasionnée par la chimiothérapie. Le canal WDF a présenté une population anormale de lymphocytes qui a provoqué une mesure réflexe du canal WPC. Un faible ratio W1/W2 sur le scattergramme SSC/FSC obtenu à partir du canal WPC a confirmé la présence de lymphocytes anormaux, générant un marquage « Abn Lympho? ». Le frottis sanguin a révélé des cellules provenant d'un lymphome à cellules du manteau présentant une forte hétérogénéité, qui pourrait expliquer la numération monocytaire faussement élevée issue du canal WDF. On ne peut toutefois exclure une monocytose en réaction secondaire à la chimiothérapie.

 

Pour ces raisons, les réponses suivantes sont fausses

 

Carence en acide folique

La légère anémie observée chez ce patient ne résulte pas d'une faible incorporation d'hémoglobine au cours de l'érythropoïèse puisque la TCMH, la CCMH, HYPO-He et Ret-He étaient tous normaux. Elle semble plutôt associée à des valeurs réduites de GR et Ht, indiquant soit une perte de globules rouges matures, soit une diminution de la production érythropoïétique. Comme une déficience en vitamine B12, une carence en acide folique (également appelée vitamine B9) aboutit à une synthèse perturbée de l'ADN, donc à une prolifération cellulaire réduite. Ceci conduit à une anémie macrocytaire et, de fait, le VGM enregistre ici une légère augmentation. Mais les valeurs de HYPER-He et TCMH étaient normales, la production de réticulocytes n'a pas baissé et la fraction plaquettaire immature était elle aussi normale, indiquant que le niveau de thrombopoïèse n'est pas affecté. Il est donc possible d'exclure une déficience en acide folique.

 

Monocytose post-infectieuse

La monocytose absolue qui a été observée peut être une réaction à une infection/une inflammation ou une tumeur hématologique maligne sous-jacente. La monocytose réactive est souvent associée à des infections virales ou bien des infections chroniques ou une inflammation. Dans ces cas-là, elle serait accompagnée d'une réaction inflammatoire importante et provoquerait une réaction immunitaire concomitante. Mais aucun des signes de réaction tels qu'une lymphocytose, une augmentation des cellules synthétisant les anticorps (AS-LYMPH) ou l'apparition d'un marquage « Atypical Lympho? » n'est présent chez ce patient, rendant peu probable une réaction de ce type. Le marquage « Abn Lympho? » renvoie plutôt à une tumeur maligne.

 

Leucémie myélomonocytique chronique (CMML)

La CMML est un trouble clonique avec des aspects myélodysplasiques ainsi que myéloprolifératifs. Le tableau hématologique est hétérogène, allant d'une monocytose isolée à la myélodysplasie ou bien d'un trouble myélodysplasique/myéloprolifératif mixte à un trouble uniquement myélodysplasique accompagné de leucocytose et de splénomégalie, à la façon d'une leucémie myéloïde chronique atypique. Le critère diagnostique de la CMML comprend une monocytose du sang périphérique avec une concentration excessive de 1000/µl, comme c'est le cas ici, alors que la numération totale de leucocytes peut être élevée, normale ou faible. Mais la présence de lymphocytes anormaux plutôt que de blastes, l'absence de signes de dysplasie (NEUT-GI est normal) et le ratio élevé neutrophiles/monocytes (de 6,6 ici mais inférieur à 5 dans la CMML) rendent la CMML peu probable.

Maladie sous-jacente

Lymphome à cellules du manteau, sous traitement (1)

Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est un lymphome non hodgkinien à lymphocytes B matures agressifs, caractérisé par la présence de lymphocytes B CD5-positifs de petite à moyenne taille, possédant un noyau irrégulier. La plupart des patients présentent au début une lymphadénopathie mais l'appareil digestif peut aussi être touché. Comme d'autres lymphomes, la plupart des cas de LCM présentent une translocation chromosomique t(11;14)(q13;q32) qui aboutit à la surexpression de la cycline D1. Le diagnostic différentiel qui permet de le distinguer d'autres lymphomes non hodgkiniens tels que le lymphome folliculaire, le lymphome de la zone marginale et le lymphome lymphoblastique repose sur l'immunophénotypage et l'immunohistochimie. On ignore si les facteurs de risque environnementaux jouent un rôle dans le LCM mais la génétique y joue probablement un rôle important. Aux États-Unis, les Blancs présentent un risque plus élevé que les Afro-américains et les hommes sont trois fois plus touchés que les femmes.

 

Classification des tumeurs lymphoïdes

Les lymphomes sont des tumeurs diverses, complexes au plan biologique, du système immunitaire et représentent environ 4 % des nouveaux cas de cancer. Historiquement, plusieurs schémas de classification des lymphomes ont été élaborés, fondés exclusivement sur les caractéristiques morphologiques. Mais cette approche a montré ses limites et s'avère insuffisamment fiable, tandis que l'immunophénotypage, par cytométrie en flux et/ou immunohistochimie, s'impose comme complément intéressant au diagnostic morphologique. En combinant les caractéristiques de la diffusion lumineuse, les modèles d'expression des antigènes et le contenu en ADN, la cytométrie en flux fournit des informations utiles pour poser un diagnostic puis évaluer le pronostic.

 

Lymphocytes (2)

Pour bien comprendre la physiopathologie du lymphome, il est nécessaire de connaitre la morphologie et l'activité des lymphocytes normaux.

 

Classification par morphologie

Petits lymphocytes : ces cellules mesurent 7-10 µm de diamètre, avec un noyau rond, uniforme, intensément coloré et condensé, entouré d'un cytoplasme agranulaire formant un bord fin et contenant quelques ribosomes et organites. Chez les individus sains, une grande majorité de petits lymphocytes sont au repos à la phase G0 du cycle cellulaire.

Grands lymphocytes granulaires : ces cellules, qui représentent 5-10 % des leucocytes périphériques totaux, mesurent environ 20 µm de diamètre et possèdent un cytoplasme granulaire.

 

Classification immunologique

Les lymphocytes sont classés en trois catégories : les lymphocytes B, lymphocytes T et cellules tueuses naturelles (NK). Les petits lymphocytes sont divisés en deux grandes catégories d'un point de vue immunologique : les lymphocytes T (60-70 %) et les lymphocytes B (10-30 %). Toutes deux proviennent d'un même précurseur et aucune différence morphologique ne vient distinguer ces deux types cellulaires. Mais elles ont des ontogenèses différentes et sont fonctionnellement distinctes. Les lymphocytes T activés assurent toute une série de fonctions, parmi lesquelles notamment la production de cytokine et la cytotoxicité cellulaire, tandis que les lymphocytes B produisent les anticorps.

 

Lymphocytes T : les lymphocytes qui parviennent à maturité dans le thymus sont appelés lymphocytes T. Ils se divisent en lymphocytes T CD4 positifs, également appelés lymphocytes T auxiliaires, et en lymphocytes T CD8 positifs, qui sont cytotoxiques. Les lymphocytes T auxiliaires activés assurent trois fonctions principales médiées par les cytokines :

 

  1. aider à activer les lymphocytes B (les lymphocytes Th2 sécrètent l'IL-4 et l'IL-5)
  2. activer les lymphocytes T CD8 positifs cytotoxiques (les lymphocytes Th1 sécrètent l'IL-2 et l'IFN-gamma)
  3. Induire une hypersensibilité avec effet retard (les lymphocytes Th1 sécrètent l'IL-2 et l'IFN-gamma)

 

Les lymphocytes T cytotoxiques activés induisent la mort cellulaire en recourant à la perforine, protéine qui forme un canal dans la membrane de la cellule sur laquelle elle se fixe, le plus souvent dans les cellules infectées par un virus, les cellules tumorales ou les cellules provenant d'une allogreffe. Certains lymphocytes T CD8 positifs suppriment certaines fonctions cellulaires et sont donc appelés lymphocytes suppresseurs. Les lymphocytes CD4 positifs s'élèvent à environ 65 % du total des lymphocytes T périphériques et les lymphocytes CD8 positifs à environ 35 %.

 

Lymphocytes B : Certains lymphocytes B n'ont pas besoin du thymus pour arriver à maturité mais existent dans les centres germinatifs des ganglions lymphatiques, dans la rate, la moelle osseuse et les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses. Leur différenciation passe par le stade de lymphocyte pré-pré-B à celui de pré-B puis de lymphocyte B. Une fois stimulés par l'antigène approprié, les lymphocytes B entrent en expansion clonique et parviennent à maturité en devenant des cellules plasmatiques sécrétant des immunoglobulines. Après une infection, certaines cellules plasmatiques persistent sous la forme de cellules mémoire, capables de répondre rapidement à une infection récurrente par un même pathogène. Les lymphocytes B possèdent des marqueurs de surface caractéristiques qui peuvent être utilisés pour leur identification par cytométrie en flux avec des anticorps marqués au fluorochrome. Environ 30 % des lymphocytes du sang périphérique sont des lymphocytes B.

 

Lymphocytes tueurs naturels (NK) : on les appelle aussi parfois grands lymphocytes granulaires (LGL). Les lymphocytes NK sont cytotoxiques, différents des lymphocytes T et B, et participent à la fois à l'immunité inné et à l'immunité adaptative. Ils n'ont pas les marqueurs de surface classiques des autres lymphocytes à l'exception de CD2 et de CD16 et n'ont pas non plus de gènes codant pour le récepteur des lymphocytes T avec réarrangement, ni de gènes codant pour les immunoglobulines. C'est pourquoi ils sont dits lymphocytes nuls, non T ou non B. Les lymphocytes NK expriment CD56, qu'ils partagent avec peu d'autres cellules, ce qui permet de les détecter. Leur caractéristique principale tient à leur cytotoxicité non spécifique, qui est activée par les cytokines, en particulier les interférons et l'IL-2. Les lymphocytes NK ont pour mission d'éliminer les cellules cancéreuses et les cellules infectées par les virus en :

 

  1. éradiquant les cellules auxquelles les anticorps se sont liés par un processus appelé cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps
  2. détruisant les cellules qui n'ont pas de molécule MHC-I à leur surface

 

 

Classification des lymphomes (3, 4, 5)

La classification de l'OMS (Organisation Mondiale de la Santé ; 3), basée sur la classification américano-européenne révisée des lymphomes (REAL ; 4), reconnait quatre grandes catégories de lymphomes à partir de leur morphologie et de leur lignée cellulaire :

 

  1. les lymphomes précurseurs
  2. les lymphomes matures à lymphocytes B
  3. les lymphomes matures à lymphocytes NK ou T
  4. les lymphomes hodgkiniens

 

Cette classification comprend aussi bien les lymphomes que les leucémies lymphoïdes car des phases solides et liquides existent dans de nombreux cancers lymphoïdes et faire une distinction entre les deux est artificielle. Cogliatti and Schmid soulignent les principales différences entre la classification de l'OMS et celle de la REAL (6).

 

Le groupe des lymphomes précurseurs se divise en deux catégories (3) :

 

  1. les lymphomes/leucémies à lymphocytes B
  2. Les lymphomes/leucémies à lymphocytes T

 

 

Plus de 25 sous-types sont distingués au sein du groupe des lymphomes matures à lymphocytes B (3) :

 

  1. Leucémie lymphoïde chronique à cellules B/lymphome à petits lymphocytes
  2. Leucémie prolymphocytaire B
  3. Lymphome lymphoplasmocytaire
  4. Lymphome à cellules du manteau
  5. Lymphome folliculaire (grade 1, grade 2, grade 3a, grade 3b)
  6. Lymphome du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT) de la zone marginale extraganglionnaire
  7. Lymphome de la zone marginale ganglionnaire
  8. Lymphome de la zone marginale splénique
  9. Leucémie à tricholeucocytes
  10. Myélome multiple
  11. Lymphome diffus à grandes cellules B
  12. Lymphome médiastinal primitif (thymique) à grandes cellules B
  13. Lymphome intravasculaire à grandes cellules B
  14. Lymphome primitif des séreuses
  15. Lymphome de Burkitt

 

 

Les lymphomes matures à lymphocytes NK ou T comprennent aussi plusieurs sous-types :

 

  1. Leucémie prolymphocytaire T
  2. Leucémie lymphocytaire granulaire à grandes cellules T
  3. Leucémie agressive à cellules NK
  4. Mycosis fongoïde
  5. Syndrome de Sézary
  6. Lymphome T périphérique, sans autre précision
  7. Lymphome hépatosplénique à lymphocytes T
  8. Lymphome T sous-cutané de type panniculite
  9. Lymphome T angioimmunoblastique
  10. Lymphome T ou NK extraganglionnaire, de type nasal
  11. Lymphome T associé à une entéropathie
  12. Lymphome/leucémie à cellules T de l'adulte
  13. Lymphome anaplasique à grandes cellules, ALK positif/négatif

 

 

Les lymphomes hodgkiniens sont divisés en :

 

  1. Lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire
  2. Lymphomes de Hodgkin classiques :

 

a)    Lymphome de Hodgkin avec sclérose nodulaire

b)    Lymphome de Hodgkin classique riche en lymphocytes

c)    Les lymphomes de Hodgkin à cellularité mixte

d)    Lymphome de Hodgkin à déplétion lymphocytaire

Bibliographie

  1. Schwerdlow SH, Campo E, Seto M et al (2007): Mantle Cell Lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al (Editors): World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th Edition. Lyon, France. International Agency for Research on Cancer (IARC) Press: 229-232
  2.  Shinton NK (2007): CRC Desk Reference for Hematology, second edition.
  3.  Jaffe ES, Harris NL, Stein H et al (2007): Introduction and Overview of the Classification of Lymphoid Neoplasms. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al (Editors): World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th Edition. Lyon, France. International Agency for Research on Cancer (IARC) Press: 157-166
  4.  Harris NL, Jaffe ES, Stein H et al (1994): A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 84(5): 1361-1392
  5.  The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project (1997): A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of Non-Hodgkin’s Lymphoma. Blood 89(11): 3909-3918
  6.  Cogliatti SB, Schmid U (2002): Who is WHO and what was REAL? Swiss Med Wkly 132(43-44): 607-617

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