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Savez-vous à quelle maladie correspond le cas de ce mois-ci? Testez vos connaissances avec le quiz ci-dessous!

Quelle pathologie (réactive ou néoplasique) a provoqué cette lymphocytose? Leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B)
Lymphocytose reactive causée par une phase aigüe de réponse immunitaire à cellules T
Lymphocytose reactive cause par une réponse immunitaire humorale à cellules B
Leucémie aiguë lymphoblastique à cellules (LAL-B)

Version en ligne de note cas mensuel

La bonne réponse du quiz du mois de juin est:

Une leucémie lymphoïde chronique à cellules B (B-CLL)

Scattergrammes et Cytologie

Antécédents du patient : une lymphocytose sévère a été diagnostiquée chez une femme de 53 ans.

Tableau

Diagnostic différentiel et interprétation

Il est possible de déduire la réponse à partir de...

  • Lymphocytose : augmentation de LYMPH# et LYMPH%
  • Absence de lymphocytes réactifs : Re-LYMPH ≤ 5 %
  • Pas de marquage « Atypical lymph?» [lymphocyte atypique]
  • Présence de lymphocytes malins : Marquage « Abn lymph?»

 

Antécédents du patient

Un test sanguin de routine a été réalisé sur un donneur de 53 ans apparemment en bonne santé.

 

Résultats

Une lymphocytose relative et absolue a été constatée en plus d'une numération élevée de globules blancs. Une augmentation des lymphocytes monomorphiques visibles a été détectée dans le scattergramme du canal WDF, sans augmentation de Re-LYMPH ni de AS-LYMPH, et ceci a déclenché une mesure réflexe du canal WPC. Des lymphocytes anormaux étaient visibles sous la forme d'une population cellulaire distincte située au dessus des lymphocytes sur le scattergramme SSC-SFL du canal WPC et un taux anormal des deux populations de lymphocytes était visible sur le scattergramme SSC-FSC : la population lymphocytaire «inférieure» (W1) présentait une augmentation des lipides membranaires et une prodiffusion était comparativement grande, confirmant la présence de lymphocytes anormaux. Si des lymphocytes avaient été réactifs, on aurait détecté aussi la présence d'une population réduite de lymphocytes sur le scattergramme du canal WPC, associée systématiquement à une augmentation de la population de lymphocytes réactifs sur le scattergramme du canal WDF. Le frottis de sang périphérique présente une population de petits lymphocytes monomorphiques difficiles à distinguer des lymphocytes normaux, en particulier lors d'une  leucémie lymphoïde chronique à lymphocytes B (B-CLL) de stade précoce non associée à une leucocytose extrême. Le diagnostic a été confirmé par cytométrie en flux.

 

Pour ces raisons, les réponses suivantes sont fausses

 

Lymphocytose réactive provoquée par une réaction immunitaire des lymphocytes T en phase aigue

Une infection virale aigue provoque une réponse immunitaire des lymphocytes T, qui aboutit à une lymphocytose et à une importante augmentation des lymphocytes réactifs, avec une forte fluorescence sur le scattergramme du canal WDF (Re-LYMPH > 5 %). Comme dans le cas présenté, les cellules synthétisant les anticorps seraient absentes (AS-LYMPH ≤ 1 %) et la population de lymphocytes ayant une forte teneur lipidique dans la zone W2 du scattergramme SSC-FSC du canal WPC (lymphocytes T activés avec augmentation des lipides membranaires) serait importante. Mais Re-LYMPH est bas et les algorithmes XN ont classés les lymphocytes visibles en malins plutôt qu'en réactifs, provoquant l'affichage du marquage «Abn Lympho?» et pas du marquage «Atypical Lympho?». Il est donc possible d'exclure une lymphocytose réactive.

 

Lymphocytose réactive provoquée par une réponse immunitaire des lymphocytes B à médiation humorale

La réponse immunitaire humorale, prédominante pendant les infections virales au dernier stade, est associée à un nombre élevé de lymphocytes réactifs (Re-LYMPH% > 5 %) et à des cellules plasmatiques synthétisant les anticorps (AS-LYMPH% > 1%). Ces dernières ont une faible teneur lipidique et seraient visibles dans la zone W1 du scattergramme SSC-FSC du canal WPC. Ceci aurait abouti à un ratio W1/W2 supérieur à celui observé ici et aurait déclenché l'affichage du marquage «Atypical Lympho?» (lymphocytes réactifs suspectés). Puisqu'aucune de ces constatations n'a été faite ici, ce diagnostic peut être exclu lui aussi.

 

Leucémie lymphoblastique aigue à précurseurs B (B-ALL)

B-ALL est l'un des néoplasmes lymphoïdes les moins répandus. Il se caractérise par des symptômes liés à l'anémie, la thrombocytopénie et la neutropénie parce que les cellules tumorales infiltrent la moelle osseuse. Les lymphoblastes B présents dans les échantillons de B-ALL apparaissent sous la forme d'une population anormale entre les lymphocytes et les monocytes sur le scattergramme du canal WDF et ces lymphoblastes B, plus grands que les autres lymphocytes, sont également visibles sur le scattergramme SSC-FSC du canal WPC, dans lequel ils déclenchent l'affichage du marquage «Blasts?». Aucun blaste n'était présent dans l'échantillon et ce patient n'était ni anémique, ni thrombocytopénique ni neutropénique, de sorte qu'il est possible d'exclure une B-ALL.

Maladie sous-jacente

Leucémie lymphoïde chronique à cellules B (B-CLL ; 1)

La B-CLL est un trouble lymphoprolifératif chronique probablement provoqué par des auto-antigènes qui stimulent la division cellulaire des précurseurs B. Elle se caractérise par la présence de lymphocytes B ronds et quelque peu irréguliers avec CD5 et CD23 positifs dans le sang périphérique. On utilise le terme de lymphome à petits lymphocytes lorsqu'on observe une lymphadénopathie, que la numération de lymphocytes est inférieure à 5 x 109/l et qu'aucune cytopénie résultant d'une infiltration de la moelle osseuse n'est constatée. Dans le cas présenté, la numération de lymphocytes est inférieure à 5 x 109/l mais une thrombocytopénie accompagnée d'une mégacaryopoïèse réduite a également été constatée, indiquant une infiltration de la moelle osseuse. On ne connait pas les facteurs de risque environnementaux de la B-CLL : il n'y a pas de lien établi entre les facteurs de risques des autres types de leucémie et cette affection. Mais on pense que la génétique joue un rôle important dans la B-CLL, qui touche bien plus les populations occidentales qu'orientales, avec une prédominance chez les hommes de 1,5-2 pour 1.

 

Classification des tumeurs lymphoïdes

Les lymphomes sont des tumeurs diverses, complexes au plan biologique, du système immunitaire et représentent environ 4 % des nouveaux cas de cancer. Historiquement, plusieurs schémas de classification des lymphomes ont été élaborés, fondés exclusivement sur les caractéristiques morphologiques. Mais cette approche a montré ses limites et s'avère insuffisamment fiable, tandis que l'immunophénotypage, par cytométrie en flux et/ou immunohistochimie, s'impose comme complément intéressant au diagnostic morphologique. En combinant les caractéristiques de la diffusion lumineuse, les modèles d'expression des antigènes et le contenu en ADN, la cytométrie en flux fournit des informations utiles pour poser un diagnostic puis évaluer le pronostic.

 

Lymphocytes (2)

Pour bien comprendre la physiopathologie du lymphome, il est nécessaire de connaitre la morphologie et l'activité des lymphocytes normaux.

 

Classification par morphologie

Petits lymphocytes : ces cellules mesurent 7-10 µm de diamètre, avec un noyau rond, uniforme, intensément coloré et condensé, entouré d'un cytoplasme agranulaire formant un bord fin et contenant quelques ribosomes et organites. Chez les individus sains, une grande majorité de petits lymphocytes sont au repos à la phase G0 du cycle cellulaire.

Grands lymphocytes granulaires : ces cellules, qui représentent 5-10 % des leucocytes périphériques totaux, mesurent environ 20 µm de diamètre et possèdent un cytoplasme granulaire.

 

Classification immunologique

Les lymphocytes sont classés en trois catégories : les lymphocytes B, lymphocytes T et cellules tueuses naturelles (NK). Les petits lymphocytes sont divisés en deux grandes catégories d'un point de vue immunologique : les lymphocytes T (60-70 %) et les lymphocytes B (10-30 %). Toutes deux proviennent d'un même précurseur et aucune différence morphologique ne vient distinguer ces deux types cellulaires. Mais elles ont des ontologies différentes et sont fonctionnellement distinctes. Les lymphocytes T activés assurent toute une série de fonctions, parmi lesquelles notamment la production de cytokine et la cytotoxicité cellulaire, tandis que les lymphocytes B produisent les anticorps.

 

Lymphocytes T: les lymphocytes qui parviennent à maturité dans le thymus sont appelés lymphocytes T. Ils se divisent en lymphocytes T CD4 positifs, également appelés lymphocytes T auxiliaires, et en lymphocytes T CD8 positifs, qui sont cytotoxiques. Les lymphocytes T auxiliaires activés assurent trois fonctions médiées par les cytokines :

 

  1. aider à activer les lymphocytes B (les lymphocytes Th2 sécrètent l'IL-4 et l'IL-5)
  2. activer les lymphocytes T CD8 positifs cytotoxiques (les lymphocytes Th1 sécrètent l'IL-2 et l'IFN-gamma)
  3. Induire une hypersensibilité avec effet retard (les lymphocytes Th1 sécrètent l'IL-2 et l'IFN-gamma)

 

Les lymphocytes T cytotoxiques activés induisent la mort cellulaire en recourant à la perforine, protéine qui forme un canal dans la membrane de la cellule sur laquelle elle se fixe, le plus souvent dans les cellules infectées par un virus, les cellules tumorales ou les cellules provenant d'une allogreffe. Certains lymphocytes T CD8 positifs suppriment certaines fonctions et sont donc appelés lymphocytes suppresseurs. Les lymphocytes CD4 positifs s'élèvent à environ 65 % du total des lymphocytes T périphériques et les lymphocytes CD8 positifs à environ 35 %.

 

Lymphocytes B: Certains lymphocytes B n'ont pas besoin du thymus pour arriver à maturité mais existent dans les centres germinatifs des ganglions lymphatiques, dans la rate, la moelle osseuse et les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses. Leur différenciation passe par le stade de lymphocyte pré-pré-B à celui de pré-B puis de lymphocyte B. Une fois stimulés par l'antigène approprié, les lymphocytes B entrent en expansion clonique et parviennent à maturité en devenant des cellules plasmatiques sécrétant des immunoglobulines. Après une infection, certaines cellules plasmatiques persistent sous la forme de cellules mémoire, capables de répondre rapidement à une infection récurrente par un même pathogène. Les lymphocytes B possèdent des marqueurs de surface caractéristiques qui peuvent être utilisés pour leur identification par cytométrie en flux avec des anticorps marqués au fluorochrome. Environ 30 % des lymphocytes du sang périphérique sont des lymphocytes B.

 

Lymphocytes tueurs naturels (NK): on les appelle aussi parfois grands lymphocytes granulaires (LGL). Les lymphocytes NK sont cytotoxiques, différents des lymphocytes T et B qui participent à la fois à l'immunité inné et à l'immunité adaptative. Ils n'ont pas les marqueurs de surface classiques des autres lymphocytes à l'exception de CD2 et de CD16 et n'ont pas non plus de récepteur des lymphocytes T avec réarrangement, ni de gènes codant pour les immunoglobulines. C'est pourquoi ils sont dits lymphocytes nuls, non T ou non B. Les lymphocytes NK expriment CD56, qu'ils partagent avec peu d'autres cellules, ce qui permet de les détecter. Leur caractéristique principale tient à leur cytotoxicité non spécifique, qui est activée par les cytokines, en particulier les interférons et l'IL-2. Les lymphocytes NK ont pour mission d'éliminer les cellules cancéreuses et les cellules infectées par les virus en :

 

  1. éradiquant les cellules auxquelles les anticorps se sont liés par un processus appelé cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps
  2. détruisant les cellules qui n'ont pas de molécule MHC-I à leur surface

 

 

Classification des lymphomes (3, 4, 5)

La classification de l'OMS (Organisation Mondiale de la Santé ; 3), basée sur la classification américano-européenne révisée des lymphomes (REAL ; 4), reconnait quatre grandes catégories de lymphomes à partir de leur morphologie et de leur lignée cellulaire :

 

  1. les lymphomes précurseurs
  2. les lymphomes matures à lymphocytes B
  3. les lymphomes matures à lymphocytes NK ou T
  4. les lymphomes hodgkiniens

 

Cette classification comprend aussi bien les lymphomes que les leucémies lymphoïdes car des phases solides et liquides existent dans de nombreux cancers lymphoïdes et faire une distinction entre les deux est artificielle. Cogliatti and Schmid soulignent les principales différences entre la classification de l'OMS et celle de la REAL (6).

 

Le groupe des lymphomes précurseurs se divise en deux catégories (3) :

 

  1. les lymphomes/leucémies à lymphocytes B
  2. Les lymphomes/leucémies à lymphocytes T

 

 

Plus de 25 sous-types sont distingués au sein du groupe des lymphomes matures à lymphocytes B (3) :

 

  1. Leucémie lymphoïde chronique à cellules B/lymphome à petits lymphocytes
  2. Leucémie prolymphocytaire B
  3. Lymphome lymphoplasmocytaire
  4. Lymphome à cellules du manteau
  5. Lymphome folliculaire (grade 1, grade 2, grade 3a, grade 3b)
  6. Lymphome du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT) de la zone marginale extraganglionnaire
  7. Lymphome de la zone marginale ganglionnaire
  8. Lymphome de la zone marginale splénique
  9. Leucémie à tricholeucocytes
  10. Myélome multiple
  11. Lymphome diffus à grandes cellules B
  12. Lymphome médiastinal primitif (thymique) à grandes cellules B
  13. Lymphome intravasculaire à grandes cellules B
  14. Lymphome primitif des séreuses
  15. Lymphome de Burkitt

 

 

Les lymphomes matures à lymphocytes NK ou T comprennent aussi plusieurs sous-types:

 

  1. Leucémie prolymphocytaire T
  2. Leucémie lymphocytaire granulaire à grandes cellules T
  3. Leucémie agressive à cellules NK
  4. Mycosis fongoïde
  5. Syndrome de Sézary
  6. Lymphome T périphérique, sans autre précision
  7. Lymphome hépatosplénique à lymphocytes T
  8. Lymphome T sous-cutané de type panniculite
  9. Lymphome T angioimmunoblastique
  10. Lymphome T ou NK extraganglionnaire, de type nasal
  11. Lymphome T associé à une entéropathie
  12. Lymphome/leucémie à cellules T de l'adulte
  13. Lymphome anaplasique à grandes cellules, ALK positif/négatif

 

 

Les lymphomes hodgkiniens sont divisés en:

 

  1. Lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire
  2. Lymphomes de Hodgkin classiques :

 

a) Lymphome de Hodgkin avec sclérose nodulaire

b) Lymphome de Hodgkin classique riche en lymphocytes

c) Les lymphomes de Hodgkin à cellularité mixte

d) Lymphome de Hodgkin à déplétion lymphocytaire

Bibliographie

  1. Müller-Hermelink HK, Montserrat E, Catovsky D et al (2007): Chronic Lymphocytic Leukaemia/Small Lymphocytic Lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al (Editors): World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th Edition. Lyon, France. International Agency for Research on Cancer (IARC) Press: 157-166
  2. Shinton NK (2007): CRC Desk Reference for Hematology, second edition.
  3. Jaffe ES, Harris NL, Stein H et al (2007): Introduction and Overview of the Classification of Lymphoid Neoplasms. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al (Editors): World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th Edition. Lyon, France. International Agency for Research on Cancer (IARC) Press: 157-166
  4. Harris NL, Jaffe ES, Stein H et al (1994): A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 84(5): 1361-1392
  5. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project (1997): A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of Non-Hodgkin’s Lymphoma. Blood 89(11): 3909-3918
  6. Cogliatti SB, Schmid U (2002): Who is WHO and what was REAL? Swiss Med Wkly 132(43-44): 607-617

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