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Savez-vous à quelle maladie correspond le cas de ce mois-ci? Testez vos connaissances avec le quiz ci-dessous!

Quelle est l’origine de cette anémie extrême? Incident transfusionnel hémolytique dû à une incompatibilité ABO
Syndrome hémolytique et urémique (SHU)
Sepsis à mycoplasmes avec anémie hémolytique auto immune (AHAI)
Anémie mégaloblastique

Version en ligne de note cas mensuel

La bonne réponse du quiz du mois de avril est:

une septicémie induite par des mycoplasmes, accompagnée d'une anémie hémolytique auto-immune (AHAI).

Scattergrammes et Cytologie

Antécédents du patient

Une femme de 45 ans a subi une intervention chirurgicale orthopédique à la suite d'une blessure occasionnée lors d'une activité sportive. Elle semblait bien récupérer quand deux jours plus tard une fièvre s'est déclenchée, puis son état s'est aggravé sévèrement la journée suivante avec parmi les symptômes une difficulté respiratoire, une augmentation du rythme cardiaque et une chute de la tension artérielle. Elle a été admise en soins intensifs en état de choc septique.

Tableau

Diagnostic différentiel et interprétation

Il est possible de déduire la réponse à partir de...

 

  • l'anémie normochrome normocytaire : faible Hb et NGR, RBC-He normale (substitut de TCMH)
  • la réticulocytose
  • des valeurs égales pour l'hémoglobine totale (Hbt) et l'hémoglobine cellulaire (Hb-O)
  • une agglutination des GR
  • l'absence de GR fragmentés
  • l'absence d'augmentation d'HYPER-He

 

 

Antécédents du patient

Résultats

On a suspecté une agglutination des GR à partir de l'histogramme anormal présenté par les GR, la numération très basse des GR et les valeurs très élevées de TCMH et CCMH. C'est ce qui a fait apparaitre l'alerte 'Agglutination des GR ?'. En plus, la numération des GR provenant du canal d'impédance (NGR = 0,67 x 1012/l) a été bien inférieure à la numération provenant du canal RET (NGR-O = 2,38 x 1012/l). La présence d'agrégats érythrocytaires a été confirmée au microscope (non présenté), indiquant que la numération de GR et la mesure de Ht provenant du canal d'impédance étaient erronées et que, par conséquent, tous les paramètres dérivés de ces valeurs l'étaient aussi.

Une détermination correcte de ces valeurs a été réalisée de la façon suivante :

- il a été possible d'obtenir une numération correcte des GR à partir du canal RET (GR-O) parce que la température plus élevée (>37°C) qui règne dans la chambre de réaction RET dissout les agrégats de GR : - GR-O ≤ 2,38 x 1012/l

- Le volume de GR le plus fréquent (R-MFV), paramètre de service dérivé du canal d'impédance, a remplacé le VGM dans ce contexte : R-MFV = 97,5 fl (c'est pourquoi l'alerte Macrocytose était erronée ici)

- La Ht a pu être corrigée à partir du R-MFV et de GR-O : Ht-CALC = R-MFV x GR-O = 0,232 l/l

- l'équivalent en hémoglobine des GR (GR-He) provenant du canal RET équivaut à la teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine (TCMH) : GR-He = 32,6 pg

- La CCMH a pu être corrigée à partir de GR-He et de R-MFV : CCHM-O = Hb-O / Ht-CALC = (GR-He x GR-O) / (R-MFV x GR-O) = GR-He / R-MFV = 334 g/l

- La concentration absolue de réticulocytes a pu être corrigée à partir de RET% et de GR-O : RET-CALC# = RET% x GR-O = 321,3 x 109/l

Les valeurs obtenues indiquent que le patient présentait une anémie normochrome normocytaire accompagnée d'une réticulocytose, suggérant une bonne réponse médullaire. Cela renvoie à une destruction ou à une diminution de GR, qui peut résulter d'une perte de sang ou d'une hémolyse.

Une éosinophilie et des lymphocytes anormaux ont été observés, indiquant l'existence d'une infection (le canal WPC n'était pas disponible, donc aucune mesure réflexe de WPC n'a été réalisée ; elle aurait aboutit à la disparition de l'alerte ‘Blasts/Abn Lympho?’). La quantité importante de granulocytes immatures (IG% = 8,6 %) et de NRBC (37,5 %) indiquent un stress médullaire sévère. Une thrombocytopénie a également été constatée. 

En résumé, l'anémie normochrome normocytaire associée à une érythrocytose effective, le fait que les valeurs d'hémoglobine cellulaire et d'hémoglobine totale soient égales et l'absence de fragments de GR suggèrent une anémie hémolytique extravasculaire. Il est donc possible d'exclure une anémie mégaloblastique (aucune réponse médullaire effective), un incident de transfusion (hémolyse intravasculaire) et un syndrome hémolytique urémique (présence de fragments et hémolyse intravasculaire).

 

Pour ces raisons, les réponses suivantes sont fausses


Syndrome hémolytique urémique (SHU)

Le SHU fait partie du sous-groupe des anémies hémolytiques microangiopathiques (AHMA) et est provoqué par des toxines bactériennes qui endommagent la membrane endothéliale des petits vaisseaux sanguins dans de multiples organes, provoquant un dépôt de fibrine et une agrégation plaquettaire. Les GR sont déchiquetés lorsqu'ils traversent ces vaisseaux endommagés, entrainant une fragmentation des globules rouges et une hémolyse intravasculaire. Le résultat logique est une anémie normochrome normocytaire, suivie d'une réticulocytose provoquée par l'augmentation de l'érythropoïèse dans la moelle osseuse, telle qu'on l'observe ici. Toutefois aucun GR fragmenté n'a été constaté chez ce patient. Par ailleurs, une hémolyse intravasculaire entrainerait la présence d'hémoglobine extracellulaire dans le sang, donc des valeurs différentes pour Hb et Hb-O : l'hémoglobine extracellulaire serait mesurée uniquement comme faisant partie de Hb car les cellules sont détruites avant la mesure de la densité optique, mais comme ne faisant pas partie de Hb-O puisque seule l'hémoglobine intracellulaire est mesurée. De plus, contrairement à l'anémie hémolytique auto-immune, le SHU n'est pas habituellement associé à une agrégation des GR induite à froid par les anticorps, donc GR-I et GR-O devraient être identiques. Le diagnostic de SHU est donc improbable.


Incident de transfusion hémolytique provoqué par une incompatibilité ABO

La cause la plus fréquente à l'origine d'un incident de transfusion hémolytique est l'incompatibilité ABO après la transfusion imprudente de sang non compatible à un patient. Cette situation aboutit à une urgence médicale car les érythrocytes du donneur sont rapidement détruits par le système immunitaire du receveur. Comme pour le SHU, le résultat serait alors une anémie normochrome normocytaire, suivie d'une réticulocytose. Dans la mesure où les GR sont détruits à l'intérieur des vaisseaux sanguins du donneur, on retrouverait dans ce cas de l'hémoglobine libre dans le sang et la Hb serait plus élevée que la Gb-O, comme cela a été expliqué ci-dessus. Par ailleurs, l'agrégation plaquettaire n'est pas la suite logique d'un incident hémolytique de transfusion et GR-I et GR-O devraient donc être identiques. Ce diagnostic peut donc être exclu lui aussi.


Anémie mégaloblastique

Les paramètres GR 'classiques' semblent indiquer une anémie macrocytaire hyperchrome (VGM important, TCMH très élevée), comme dans le cas d'une anémie mégaloblastique. De plus, une baisse de la numération plaquettaire a été observée ici, qui peut être la conséquence d'une thrombopoïèse inefficace, provoquée par une synthèse et un assemblage d'ADN endommagé, souvent associée à des anémies mégaloblastiques. Mais elle conduit aussi à une érythropoïèse inefficace, donc à des valeurs RET%/# normales ou réduites. Avant même la correction à partir de GR-O, RET% et RET# sont toutes deux élevées, indiquant une réponse médullaire adéquate à l'anémie. De plus, l'anémie mégaloblastique est associée à la présence de grands GR contenant d'importantes quantités d'hémoglobine, ce qui donne une fraction importante de GR hyperchromes. Il est donc possible d'utiliser la valeur HYPER-He normale et la valeur élevée de RET%/# pour exclure une anémie mégaloblastique chez ce patient.De plus, contrairement à l'anémie hémolytique auto-immune, l'anémie mégaloblastique n'est pas habituellement associée à une agrégation des GR induite à froid par les anticorps, donc GR-I et GR-O devraient être identiques.

Maladie sous-jacente

Septicémie

Le terme de septicémie décrit un éventail d'états cliniques correspondant à la réponse immunitaire d'un patient devant une infection ; elle se caractérise par une inflammation systémique et une perturbation de l'hémostase (1). La sévérité d'une septicémie est variable, allant d'une infection produisant une réponse inflammatoire systémique à un dysfonctionnement organique aigu, des défaillances multiviscérales et, en dernier ressort la mort, chez un pourcentage élevé de patients (2). La septicémie est une cause majeure de morbidité et de décès en soins intensifs dans le monde, en particulier chez les personnes âgées, les patients immunodéprimés et ceux dont la maladie a atteint un stade critique (3,4). Les principaux facteurs prédisposants sont la chimiothérapie cytotoxique, les maladies malignes, les traumatismes sévères, les brûlures, le diabète de type 2, l'insuffisance rénale et l'insuffisance hépatique. Les taux de mortalité varient de 40 % en cas de septicémie sans complication à 80 % en cas de choc septique et de défaillance multiviscérale (5). On estime que le nombre de patients atteint 500 000 chaque année aux États-Unis et en Europe. Une part importante des ressources en soins intensifs est consacrée aux septicémies, qui restent un problème permanent (6).

 

Voici la définition du syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS) et de la septicémie :

 

1. Le SRIS correspond à une réponse clinique à diverses attaques, dont (sans s'y limiter) l'infection ; les 4 critères traditionnels du SRIS sont les suivants :
a) Température > 38 °C ou < 36 °C ;
b) Rythme cardiaque > 90 battements/minute ;
c) Fréquence respiratoire > 20 respirations/minute ou PaCO2 < 32 mm Hg;
d) GB > 12 x 109 /l ou < 4 x 109 /l or déviation à gauche de la granulopoïèse.

Un certain nombre de caractéristiques cliniques indiquant une décompensation physiologique (altération des facultés mentales, iléus) et des modifications des paramètres de laboratoire (procalcitonine, protéine C réactive, créatinine et diverses cytokines) sont récemment venus s'y ajouter (7-9).

2. Une septicémie est présente lorsqu'une infection co-existe avec au moins 3 critères du SRIS. L'élément clé qui assure la transition entre le SRIS et la septicémie est la présence d'un pathogène identifié.

3. Une septicémie devient sévère lorsqu'on a la preuve d'une hypoperfusion avec des signes de dysfonctionnement organique affectant un ou plusieurs des organes ou systèmes organiques suivants : système cardiovasculaire, système respiratoire, système nerveux central, rein, foie. Le dysfonctionnement peut également toucher l'hémostase.

4. On parle de choc septique lorsqu'une septicémie sévère s'accompagne d'hypotension (correspondant à une tension systolique inférieure à 90 mmHg) malgré une réanimation liquidienne adéquate. Chez les patients en phase aigue de la maladie, la septicémie et le SRIS peuvent conduire à un état connu sous le terme de syndrome de défaillance multiviscérale (SDMV). Quand il survient, il est impossible de maintenir l'homéostasie sans intervention. Les faits indiquent que les changements hémostatiques jouent un rôle important dans de nombreux troubles liés au SRIS.

 

Caractéristiques cliniques et de laboratoire de la septicémie

Une infection doit être présente avant que tout diagnostic de septicémie puisse être établi. Les infections les plus courantes concernent les voies respiratoires, l'abdomen et la circulation sanguine. Plus de 90 % d'entre elles sont provoquées par des bactéries, les gram-positives étant responsables en proportions à peu près équivalentes aux gram-négatives. Les champignons, notamment les espèces Candida, en sont parfois responsables. Il est incontournable de procéder à un diagnostic microbiologique précis pour pouvoir donner un traitement antibactérien approprié et efficace.

Parmi les marqueurs biologiques des infections, citons la numération de neutrophiles, la protéine C réactive (CRP) et la procalcitonine (PCT). La numération des neutrophiles ne présente pas une sensibilité suffisante pour distinguer une septicémie d'autres causes d'augmentation des neutrophiles dans une population hospitalière. Les tests sur la CRP et la PCT sont bien corrélés au niveau de la réponse inflammatoire et sont particulièrement utiles pour suivre la réponse au traitement (10,11). Des études réalisées sur des patients en USI ont démontré que le seuil de CRP de 50 mg/l, voire plus, présentait une sensibilité de 98,5 % et une spécificité de 75 % (12) et le seuil de PCT de 1,5 ng/ml, voire plus, avait une sensibilité de 100 % et une spécificité de 73 % dans la détection de la septicémie (13). Cette faible spécificité indique que ces marqueurs ne peuvent pas, à eux seuls, distinguer la septicémie des autres causes de SRIS.

L'un des composants majeurs de la réponse inflammatoire systémique est la libération de cytokines (14). Mais les cytokines et leurs récepteurs solubles sont également très élevés chez les patients atteints de malaria, de brûlures, traumatisme, pancréatite, insuffisance cardiaque, rejet de greffon rénal et après une chirurgie, de sorte que leur augmentation n'a rien de spécifique. Il existe par ailleurs une relation complexe entre les cytokines et leurs inhibiteurs et antagonistes. L'analyse des voies inflammatoires doit donc tenir compte des facteurs pro- et anti-inflammatoires qui affectent chacune d'entre elles. Il serait donc plus judicieux de considérer l'équilibre en cytokines à l'apparition de la septicémie et de suivre son évolution au fil du temps.

Une fois le diagnostic de la septicémie établi, le clinicien doit rechercher chez le patient la présence d'une défaillance organique aigue (septicémie sévère), qui est souvent détectée à partir des symptômes cliniques du patient. Dans certains cas toutefois, les données de laboratoire ou les résultats d'un contrôle invasif permettront de confirmer le diagnostic. La présence d'une tachycardie, hypotension, élévation de la pression veineuse centrale et une augmentation de la pression artérielle pulmonaire d'occlusion indiquent une défaillance cardiovasculaire. Une tachypnée, hypoxémie, saturation réduite en oxygène et diminution du rapport oxygène artériel/oxygène inspiré indiquent une défaillance respiratoire. Une jaunisse, une augmentation des enzymes hépatiques, une hypoalbuminémie et un allongement du temps de prothrombine renvoient à une défaillance hépatique. Une altération de la conscience, une confusion, une psychose, un délire indiquent un trouble du système nerveux central. Une défaillance rénale se manifeste par une oligurie, une anurie et une augmentation de la créatinine. La défaillance hématologique est indiquée par une thrombocytopénie, des tests anormaux de la coagulation, une baisse des taux de protéine C et une augmentation des D-dimères. Bien que la sévérité de la septicémie soit liée au degré de défaillance organique, sa progression est souvent imprévisible.

 

Pathophysiologie de la septicémie 

La pathophysiologie de la septicémie est complexe et résulte d'interactions entre des médiateurs immunitaires, inflammatoires et hémostatiques. L'endothélium vasculaire est rapidement endommagé dans la cascade septicémique par la réponse immunitaire de l'hôte directement : les médiateurs pro-inflammatoires sont libérés en excès, ce qui provoque une défaillance de l'endothélium vasculaire, produisant ce qu'on appelle le syndrome de 'fuite capillaire'. Cela interfère avec le fonctionnement tissulaire normal et évolue vers la lésion tissulaire et le dysfonctionnement organique (15-17). De plus, le fait que l'endothélium vasculaire soit endommagé expose les structures sous-endothéliales avec la libération de facteur tissulaire qui entraine la formation de caillots sanguins (18,19). La coagulopathie s'aggrave à mesure que la septicémie progresse en sévérité et lorsque le choc septique se produit, on constate des changements dans les valeurs de laboratoire prouvant une déficience profonde en protéine C, un allongement du temps de prothrombine et du temps de thromboplastine partielle activé, une augmentation des monomères de fibrine, une réduction du fibrinogène et, bien sûr, des taux élevés de D-dimères. Une coagulation intravasculaire disséminée constatée lors d'une septicémie est communément associée à un défaillance multiviscérale et son pronostic est très mauvais.

 

Anémie hémolytique acquise 

L'hémolyse correspond à la mort prématurée des GR. En principe, la destruction de GR est compensée par la production de nouveaux GR. Mais si la vitesse des destruction est supérieure à la capacité érythropoïétique de la moelle osseuse, le patient développera une anémie.

L'anémie hémolytique est classée en fonction de sa localisation :

1. L'anémie hémolytique intravasculaire se produit à l'intérieur des vaisseaux sanguins :

2. L'anémie hémolytique extravasculaire se produit dans d'autres organes, en particulier ceux qui participent à l'élimination normale/la destruction des GR sénescents (par ex. le système réticuloendothélial comprenant la rate et le foie).

On peut également procéder par étiologie pour les classer en deux groupes principaux : l'anémie héréditaire et l'anémie hémolytique acquise. Les anémies hémolytiques acquises se subdivisent en anémies d'origine immune (dont les causes auto-immunes et allo-immunes font partie) et les anémies non immunes :

1. Anémie hémolytique auto-immune (AHAI) provoquée par anticorps à chaud :
a) idiopathique (la plus courante) ;
b) associée à des maladies auto-immunes (par ex. un lupus érythémateux) ;
c) troubles lymphoprolifératifs ;
d) infections.

2. AHAI par anticorps à froid :
a) syndrome des agglutinines froides ;
b) infections (par exemple une mononucléose infectieuse) ;
c) hémoglobinurie paroxystique induite par le froid. 

3. Anémies hémolytiques allo-immunes :
a) anémie hémolytique du nouveau-né ;
b) réaction hémolytique allo-immune à la suite d'une transfusion de sang non compatible.

4. Anémie hémolytique immune d'origine médicamenteuse : des fortes doses de pénicilline peuvent par exemple provoquer une réponse immunitaire contre les GR enrobés de médicament.

5. Anémie hémolytique acquise non immonologique :
a) action hémolytique directe provoquée par des médicaments ou des toxines ;
b) Hémolyse mécanique avec des valves cardiaques artificielles ou une chirurgie vasculaire importante ;
c) anémie hémolytique microangiopathique provoquant un déchiquetage des GR par des brins de fibrine déposés sur le réseau microvasculaire (par ex. une coagulopathie intravasculaire disséminée, un syndrome hémolytique urémique ou un purpura thrombotique thrombocytopénique) ;
d) anémie hémolytique résultant d'une infection, par exemple par des parasites ciblant les GR (malaria, babésiose) ou sous l'effet direct ou indirect d'autres organismes pathogènes présents dans la circulation sanguine ;
e) anémie hémolytique résultant d'un trouble membranaire acquis tel qu'une hémoglobinurie paroxystique nocturne ou quelques formes de maladie hépatique.

Bibliographie

  1. Mesters et al. (1996): Increase of plasminogen activator inhibitor levels predicts outcome of leukocytopenic patients and sepsis. Thromb Haemost 75(6): 902-907
  2. Brun-Buisson et al. (1995): Incidence, risk factors, and outcome of severe septic shock in adults. A multicenter prospective study in intensive care units. JAMA 274(12): 968-974
  3. Friedman et al. (1998): Has the mortality of septic shock changed with time? Crit Care Med 26(12): 2078-2086
  4. Sands et al. (1997): Epidemiology of sepsis syndrome in 8 academic medical centers. JAMA 278(3): 234-240
  5. Salvo et al. (1995): The Italian SEPSIS study: preliminary results on the incidence and evolution of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 21(Suppl 2): S244-249
  6. Angus et al. (2001): Epidemiology of severe sepsis in the united States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 29(7): 1303-1310
  7. Levy et al. (2003): 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 31(4): 1250-1256
  8. Society of Critical Care Medicine (2012): International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012. www.sccm.org
  9. Angus et al. (2013): Severe Sepsis and Septic Shock. N Engl J Med 369 (9): 840-851
  10. Yentis et al. (1995): C-reactive protein as an indicator of resolution of sepsis in the intensive care unit. Intensive Care Med 21(7): 602-605
  11. Oberhoffer et al. (1999): Sensitivity and specificity of various markers of inflammation for the prediction of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 in patients with sepsis. Crit Care Med 27(9): 1814-1818
  12. Povoa et al. (1998): C-reactive protein as an indicator of sepsis. Intensive care Med 24(10): 1052-1056
  13. De Werra et al. (1997): Cytokines, nitrite/nitrate, soluble tumor necrosis factor receptors, and procalcitonin concentrations: comparisons in patients with septic shock, cardiogenic shock, and bacterial pneumonia. Crit Care Med 25(4): 607-613
  14. Matot and Sprung (2001): Definition of sepsis. Intensive Care Med 27(Suppl 1): S3-9
  15. Lorente et al. (1993): Time course of hemostatic abnormalities in sepsis and its relation to outcome. Chest 103(5): 1536-1542
  16. Astiz and Rackow (1998): Septic shock. Lancet 351(9114): 1501-1505
  17. Wheeler and Bernard (1999): Treating patients with severe sepsis. N Engl J Med 340(3): 207-214
  18. Carvalho and Freeman (1994): How coagulation defects alter outcome in sepsis: survival may depend on reversing procoagulant conditions. I Crit Illness 9: 51-75
  19. Esmon (2001) The normal role of Activated Protein C in maintaining homeostasis and its relevance to critical illness. Crit Care 5(Suppl 2): S7-S12.

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